Un estudio de fase II de vemurafenib combinado con acitretina en pacientes con melanoma avanzado

Criterios de inclusión:

• Melanoma avanzado confirmado histológica o citológicamente.
• Mutación BRAF detectada por secuenciación de ADN del exón 15.
• 18 años o más.
• Estado de rendimiento ECOG 0-2.
• Estudios de imágenes tumorales apropiados (es decir, Tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis o exploración PET/CT) realizada dentro de los 28 días posteriores al registro en el estudio.
• Los pacientes con melanoma medible por los criterios RECIST 1.1 serán monitoreados usando este sistema para evidenciar la respuesta/progresión de la enfermedad.
• Los pacientes con antecedentes conocidos de metástasis cerebrales deben tener una resonancia magnética del cerebro de calidad diagnóstica o una tomografía computarizada contrastada de la cabeza realizada dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Las pacientes en edad fértil deben haber tenido 2 pruebas de embarazo en orina o suero negativas con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL antes de recibir la prescripción inicial de acitretina. El prescriptor obtiene la primera prueba (una prueba de detección) cuando se toma la decisión de continuar con la terapia con acitretina. La segunda prueba de embarazo (una prueba de confirmación) debe realizarse durante los primeros 5 días del período menstrual inmediatamente anterior al inicio de la terapia con acitretina. Será necesario repetir la segunda prueba si no se realiza dentro de los 14 días anteriores al registro.
• Disposición a usar al menos dos formas de anticoncepción durante las relaciones sexuales, incluida al menos una forma de anticoncepción de barrera, durante al menos 30 días antes de recibir la primera dosis de acitretina Y durante el período de estudio, Y hasta 3 años después de recibir la última dosis de acitretina.
• Los pacientes deben comprometerse a no consumir bebidas alcohólicas mientras reciben acitretina y durante los 2 meses posteriores al cese de la terapia.
• Electrocardiograma con QTc <450 ms al inicio.

• Los pacientes deben ser evaluados para lo siguiente dentro de los 14 días previos al registro:

  • leucocitos >3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos >1500/mcL
  • plaquetas >100.000/mcL
  • Hemoglobina >9,0 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X límite superior institucional de la normalidad
  • Fosfatasa alcalina <2,5 X límite superior institucional de la normalidad
  • Bilirrubina total <1,5 X límite superior institucional de la normalidad
  • Función renal creatinina sérica <1,5 mg/dL O 1,5 x normal institucional; alternativamente, aclaramiento de creatinina evaluado mediante recolección de orina de 24 horas ≥60 ml/min
  • Colesterol total < 239 mg/dL o < 6,1 mmol/L
  • LDL < 159 mg/d o < 4,1 mmol/L
  • HDL > 40 mg/dl o >1,0 mmol/l
  • Triglicéridos séricos < 199 mg/dL o < 2,2 mmol/L
  • Potasio 3,5-5,5 mMol/L
  • Magnesio 1.7-2.6mg/dL
  • Calcio 8.5-10.6 mg/dL

Criterio de exclusión:

• Hipersensibilidad conocida a vemurafenib, acitretina o análogos de vitamina A.
• Hipertensión no controlada.
• Hipertrigliceridemia grave y no controlada.
• Enfermedad arterial coronaria no controlada o síntomas anginosos activos.
• Metástasis cerebrales no controladas.
• Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas en los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino o cáncer de próstata de bajo grado tratados adecuadamente.
• Infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular (CVA) o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática dentro de los 6 meses posteriores al registro en el estudio.
• Intervalo QTc corregido > 450 ms al inicio del estudio, antecedentes de síndrome de QT largo congénito o anomalías electrolíticas conocidas e incorregibles.
• Antecedentes de trasplante de órganos o hematológico.
• Síndrome genético subyacente definido basado en antecedentes individuales o familiares que predisponen a un alto riesgo de cáncer de piel no melanoma o melanoma según lo evaluado por el oncólogo tratante.
• Uso concurrente de la hierba de San Juan.
• Uso concurrente (o dentro de los 60 días anteriores a la dosificación de acitretina) de metotrexato u otras tetraciclinas, fenitoína, suplementos de vitamina A, Tegison (etretinato) o anticonceptivos orales de progestágeno solo.
• Embarazada o amamantando.
• Recepción de cualquier otro agente en investigación.