Исследование II фазы вемурафениба в комбинации с ацитретином у пациентов с прогрессирующей меланомой

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная запущенная меланома.
• Мутация BRAF, обнаруженная секвенированием ДНК экзона 15.
• Возраст 18 лет и старше.
• Состояние производительности ECOG 0-2.
• Соответствующие исследования визуализации опухоли (т.е. КТ грудной клетки, брюшной полости и таза или ПЭТ/КТ), выполненное в течение 28 дней после регистрации в исследовании.
• Пациенты с меланомой, поддающейся измерению по критериям RECIST 1.1, будут контролироваться с использованием этой системы для подтверждения ответа/прогрессирования заболевания.
• Пациенты с известным анамнезом метастазов в головной мозг должны пройти МРТ головного мозга диагностического качества или КТ головы с контрастированием, выполненные в течение 28 дней до регистрации.
• Пациентки детородного возраста должны иметь 2 отрицательных теста мочи или сыворотки на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл до получения первоначального назначения ацитретина. Первый тест (скрининговый тест) проводится лечащим врачом, когда принимается решение продолжить терапию ацитретином. Второй тест на беременность (подтверждающий тест) следует проводить в течение первых 5 дней менструального цикла, непосредственно предшествующих началу терапии ацитретином. Второй тест необходимо будет повторить, если он не будет проведен в течение 14 дней до регистрации.
• Готовность использовать как минимум две формы контрацепции во время полового акта, включая как минимум одну форму барьерной контрацепции, в течение как минимум 30 дней до получения первой дозы ацитретина И в течение периода исследования, И до 3 лет после получения последней дозы ацитретина.
• Пациенты должны согласиться не употреблять алкогольные напитки во время приема ацитретина и в течение 2 мес после прекращения терапии.
• Электрокардиограмма с исходным QTc <450 мс.

• В течение 14 дней до регистрации пациенты должны быть обследованы на предмет следующего:

  • лейкоциты >3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
  • тромбоциты >100 000/мкл
  • Гемоглобин >9,0 г/дл
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X установленный верхний предел нормы
  • Щелочная фосфатаза <2,5 X установленного верхнего предела нормы
  • Общий билирубин <1,5 X установленного верхнего предела нормы
  • Почечная функция креатинина сыворотки <1,5 мг/дл ИЛИ в 1,5 раза выше нормы учреждения; альтернативно, клиренс креатинина по оценке 24-часового сбора мочи ≥60 мл/мин.
  • Общий холестерин < 239 мг/дл или < 6,1 ммоль/л
  • ЛПНП < 159 мг/сутки или < 4,1 ммоль/л
  • ЛПВП > 40 мг/дл или > 1,0 ммоль/л
  • Триглицериды сыворотки < 199 мг/дл или < 2,2 ммоль/л
  • Калий 3,5-5,5 ммоль/л
  • Магний 1,7-2,6 мг/дл
  • Кальций 8,5-10,6 мг/дл

Критерий исключения:

• Известная гиперчувствительность к вемурафенибу, ацитретину или аналогам витамина А.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Серьезная и неконтролируемая гипертриглицеридемия.
• Неконтролируемая ишемическая болезнь сердца или симптомы активной стенокардии.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг.
• Сопутствующие злокачественные новообразования или предшествующие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака in situ шейки матки или рака предстательной железы низкой степени злокачественности.
• Инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака (ТИА), нарушение мозгового кровообращения (ЦВС) или симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) в течение 6 месяцев после регистрации в исследовании.
• Скорректированный интервал QTc > 450 мс на исходном уровне, врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или известные и не поддающиеся коррекции нарушения электролитного баланса.
• История органной или гематологической трансплантации.
• Лежащий в основе определенный генетический синдром, основанный на индивидуальном или семейном анамнезе, предрасполагающий к высокому риску немеланомного или меланомного рака кожи по оценке лечащего онколога.
• Одновременный прием зверобоя продырявленного.
• Одновременное (или в течение 60 дней до приема ацитретина) применение метотрексата или других тетрациклинов, фенитоина, добавок витамина А, тегисона (этретината) или пероральных контрацептивов, содержащих только прогестин.
• Беременные или кормящие.
• Получение любых других исследовательских агентов.