Une étude de phase II sur le vémurafénib associé à l'acitrétine chez des patients atteints de mélanome avancé

Critère d'intégration:

• Mélanome avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Mutation BRAF détectée par séquençage de l'ADN de l'exon 15.
• 18 ans ou plus.
• Statut de performance ECOG 0-2.
• Études d'imagerie tumorale appropriées (c.-à-d. CT scan thoracique, abdominal et pelvien ou PET/CT scan) réalisé dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude.
• Les patients atteints d'un mélanome mesurable selon les critères RECIST 1.1 seront suivis à l'aide de ce système pour détecter la réponse/progression de la maladie.
• Les patients ayant des antécédents connus de métastases cérébrales doivent subir une IRM cérébrale de qualité diagnostique ou une tomodensitométrie contrastée de la tête effectuée dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir eu 2 tests de grossesse urinaires ou sériques négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL avant de recevoir la prescription initiale d'acitrétine. Le premier test (un test de dépistage) est obtenu par le prescripteur lorsque la décision est prise de poursuivre le traitement par l'acitrétine. Le deuxième test de grossesse (un test de confirmation) doit être effectué au cours des 5 premiers jours de la période menstruelle précédant immédiatement le début du traitement par l'acitrétine. Le deuxième test devra être répété s'il n'est pas effectué dans les 14 jours précédant l'inscription.
• Volonté d'utiliser au moins deux formes de contraception pendant les rapports sexuels, y compris au moins une forme de contraception barrière, pendant au moins 30 jours avant de recevoir la première dose d'acitrétine ET pendant la période d'étude, ET jusqu'à 3 ans après avoir reçu la dernière dose d'acitrétine.
• Les patients doivent accepter de ne pas consommer de boissons alcoolisées pendant qu'ils reçoivent de l'acitrétine et pendant 2 mois après l'arrêt du traitement.
• Électrocardiogramme avec QTc < 450 ms au départ.

• Les patients doivent être évalués pour les éléments suivants dans les 14 jours précédant l'inscription :

  • leucocytes > 3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles> 1 500 / mcL
  • plaquettes > 100 000/mcL
  • Hémoglobine > 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 X la limite supérieure de la normale de l'établissement
  • Phosphatase alcaline < 2,5 X la limite supérieure de la normale institutionnelle
  • Bilirubine totale <1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Créatinine sérique de la fonction rénale <1,5 mg/dL OU 1,5 x la normale institutionnelle ; alternativement, clairance de la créatinine évaluée par un prélèvement d'urine sur 24 heures ≥ 60 ml/min
  • Cholestérol total < 239 mg/dL ou < 6,1 mmol/L
  • LDL < 159 mg/j ou < 4,1 mmol/L
  • HDL > 40 mg/dL ou > 1,0 mmol/L
  • Triglycérides sériques < 199 mg/dL ou < 2,2 mmol/L
  • Potassium 3,5-5,5 mmol/L
  • Magnésium 1.7-2.6mg/dL
  • Calcium 8,5-10,6 mg/dL

Critère d'exclusion:

• Hypersensibilité connue au vémurafénib, à l'acitrétine ou aux analogues de la vitamine A.
• Hypertension non contrôlée.
• Hypertriglycéridémie grave et non contrôlée.
• Maladie coronarienne non contrôlée ou symptômes angineux actifs.
• Métastases cérébrales incontrôlées.
• Tumeurs malignes concomitantes ou tumeurs malignes antérieures au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un cancer de la prostate de bas grade correctement traité.
• Infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire (AIT), accident vasculaire cérébral (AVC) ou insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude.
• Intervalle QTc corrigé> 450 ms au départ, antécédents de syndrome congénital du QT long ou anomalies électrolytiques connues et non corrigibles.
• Antécédents de greffe d'organe ou hématologique.
• Syndrome génétique sous-jacent défini basé sur les antécédents individuels ou familiaux prédisposant à un risque élevé de cancer de la peau non mélanome ou mélanome, tel qu'évalué par l'oncologue traitant.
• Utilisation concomitante de millepertuis.
• Utilisation concomitante (ou dans les 60 jours précédant l'administration d'acitrétine) de méthotrexate ou d'autres tétracyclines, de phénytoïne, de suppléments de vitamine A, de Tegison (étrétinate) ou de contraceptifs oraux progestatifs.
• Enceinte ou allaitante.
• Réception de tout autre agent d'investigation.