Et fase II-studie af Vemurafenib kombineret med acitretin hos patienter med avanceret melanom

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden melanom.
• BRAF-mutation påvist ved DNA-sekventering af exon 15.
• Alder 18 eller ældre.
• ECOG Performance Status 0-2.
• Passende tumorbilleddannelsesundersøgelser (dvs. CT-scanning af bryst, mave og bækken eller PET/CT-scanning) udført inden for 28 dage efter undersøgelsesregistrering.
• Patienter med melanom, der kan måles med RECIST 1.1-kriterier, vil blive overvåget ved hjælp af dette system for tegn på sygdomsrespons/progression.
• Patienter med en kendt historie med hjernemetastaser skal have foretaget en diagnostisk kvalitets-MR af hjernen eller kontrasteret CT-scanning af hovedet inden for 28 dage før registrering.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have haft 2 negative urin- eller serumgraviditetstest med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml, før de får den første acitretin-recept. Den første test (en screeningstest) udtages af den ordinerende læge, når beslutningen om at fortsætte med acitretinbehandling. Den anden graviditetstest (en bekræftelsestest) bør udføres i løbet af de første 5 dage af menstruationsperioden umiddelbart før begyndelsen af ​​acitretinbehandling. Den anden test skal gentages, hvis den ikke udføres inden for 14 dage før registrering.
• Vilje til at bruge mindst to former for prævention under samleje, herunder mindst én form for barriereprævention, i mindst 30 dage før modtagelse af den første dosis acitretin OG i løbet af undersøgelsesperioden OG op til 3 år efter modtagelse af den sidste dosis af acitretin.
• Patienter skal acceptere ikke at indtage alkoholholdige drikkevarer, mens de får acitretin og i 2 måneder efter behandlingens ophør.
• Elektrokardiogram med QTc <450 ms ved baseline.

• Patienter skal evalueres for følgende inden for 14 dage før registrering:

  • leukocytter >3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal >1.500/mcL
  • blodplader >100.000/mcL
  • Hæmoglobin >9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institutionel øvre normalgrænse
  • Alkalisk fosfatase <2,5 X institutionel øvre normalgrænse
  • Total bilirubin <1,5 X institutionel øvre normalgrænse
  • Nyrefunktion serum kreatinin <1,5 mg/dL ELLER 1,5 x institutionel normal; alternativt kreatininclearance vurderet ved 24-timers urinopsamling ≥60 ml/min.
  • Total kolesterol < 239 mg/dL eller < 6,1 mmol/L
  • LDL < 159 mg/d eller < 4,1 mmol/L
  • HDL > 40 mg/dL eller >1,0 mmol/L
  • Serumtriglycerider < 199 mg/dL eller < 2,2 mmol/L
  • Kalium 3,5-5,5 mmol/L
  • Magnesium 1,7-2,6 mg/dL
  • Calcium 8,5-10,6 mg/dL

Ekskluderingskriterier:

• Kendt overfølsomhed over for vemurafenib, acitretin eller vitamin A-analoger.
• Ukontrolleret hypertension.
• Alvorlig og ukontrolleret hypertriglyceridæmi.
• Ukontrolleret koronararteriesygdom eller aktive anginasymptomer.
• Ukontrollerede hjernemetastaser.
• Samtidig malignitet eller tidligere malignitet inden for de sidste 5 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen eller lavgradig prostatacancer.
• Myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald (TIA), Cerebrovaskulær Accident (CVA) eller symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) inden for 6 måneder efter studieregistrering.
• Korrigeret QTc-interval >450ms ved baseline, historie med medfødt langt QT-syndrom eller kendte og ukorrigerbare elektrolytabnormiteter.
• Anamnese med organ- eller hæmatologisk transplantation.
• Underliggende defineret genetisk syndrom baseret på individuel eller familiehistorie, der disponerer for høj risiko for ikke-melanom eller melanom hudkræft, vurderet af den behandlende onkolog.
• Samtidig brug af perikon.
• Samtidig (eller inden for 60 dage før dosering af acitretin) brug af methotrexat eller andre tetracykliner, phenytoin, A-vitamintilskud, Tegison (etretinat) eller orale præventionsmidler, der kun indeholder gestagen.
• Gravid eller ammende.
• Modtagelse af eventuelle andre undersøgelsesmidler.