Um estudo de fase II de vemurafenibe combinado com acitretina em pacientes com melanoma avançado

Critério de inclusão:

• Melanoma avançado confirmado histologicamente ou citologicamente.
• Mutação BRAF detectada por sequenciamento de DNA do exon 15.
• 18 anos ou mais.
• Status de desempenho ECOG 0-2.
• Estudos apropriados de imagem tumoral (ou seja, Tomografia computadorizada de tórax, abdome e pelve ou PET/TC) realizada até 28 dias após o registro no estudo.
• Pacientes com melanoma mensurável pelos critérios RECIST 1.1 serão monitorados usando este sistema para evidência de resposta/progressão da doença.
• Pacientes com histórico conhecido de metástases cerebrais devem ter uma ressonância magnética cerebral de qualidade diagnóstica ou tomografia computadorizada contrastada da cabeça realizada dentro de 28 dias antes do registro.
• Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter 2 testes de gravidez de urina ou soro negativos com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL antes de receber a prescrição inicial de acitretina. O primeiro teste (um teste de triagem) é obtido pelo prescritor quando é tomada a decisão de prosseguir com a terapia com acitretina. O segundo teste de gravidez (um teste de confirmação) deve ser feito durante os primeiros 5 dias do período menstrual imediatamente anterior ao início da terapia com acitretina. O segundo teste deverá ser repetido caso não seja realizado até 14 dias antes da inscrição.
• Vontade de usar pelo menos duas formas de contracepção durante a relação sexual, incluindo pelo menos uma forma de contracepção de barreira, por pelo menos 30 dias antes de receber a primeira dose de acitretina E durante o período do estudo, E até 3 anos após receber a última dose de acitretina.
• Os pacientes devem concordar em não consumir bebidas alcoólicas enquanto estiverem recebendo acitretina e por 2 meses após o término da terapia.
• Eletrocardiograma com QTc <450 ms na linha de base.

• Os pacientes devem ser avaliados para o seguinte dentro de 14 dias antes do registro:

  • leucócitos >3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos >1.500/mcL
  • plaquetas >100.000/mcL
  • Hemoglobina >9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X limite superior institucional do normal
  • Fosfatase alcalina <2,5 X limite superior institucional do normal
  • Bilirrubina total <1,5 X limite superior institucional do normal
  • Função renal creatinina sérica <1,5 mg/dL OU 1,5 x normal institucional; alternativamente, depuração de creatinina avaliada por coleta de urina de 24 horas ≥60 ml/min
  • Colesterol total < 239 mg/dL ou < 6,1 mmol/L
  • LDL < 159 mg/d ou < 4,1mmol/L
  • HDL > 40 mg/dL ou >1,0 mmol/L
  • Triglicerídeos séricos < 199 mg/dL ou < 2,2 mmol/L
  • Potássio 3,5-5,5 mMol/L
  • Magnésio 1,7-2,6 mg/dL
  • Cálcio 8,5-10,6 mg/dL

Critério de exclusão:

• Hipersensibilidade conhecida a vemurafenibe, acitretina ou análogos da vitamina A.
• Hipertensão não controlada.
• Hipertrigliceridemia grave e descontrolada.
• Doença arterial coronariana não controlada ou sintomas anginosos ativos.
• Metástases cerebrais descontroladas.
• Malignidades concomitantes ou malignidades anteriores nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero ou câncer de próstata de baixo grau.
• Infarto do Miocárdio, Ataque Isquêmico Transitório (AIT), Acidente Vascular Cerebral (AVC) ou Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) sintomática dentro de 6 meses após o registro no estudo.
• Intervalo QTc corrigido >450ms no início do estudo, história de síndrome do QT longo congênito ou anormalidades eletrolíticas conhecidas e incorrigíveis.
• Histórico de transplante de órgão ou hematológico.
• Síndrome genética subjacente definida com base na história individual ou familiar que predispõe a alto risco de câncer de pele não melanoma ou melanoma, conforme avaliado pelo oncologista responsável.
• Uso concomitante de erva de São João.
• Uso concomitante (ou dentro de 60 dias antes da dosagem de acitretina) de metotrexato ou outras tetraciclinas, fenitoína, suplementos de vitamina A, Tegison (etretinato) ou contraceptivos orais somente de progestógeno.
• Grávida ou amamentando.
• Recebimento de quaisquer outros agentes investigativos.