Hämatopoetische Stammzelltransplantation bei Sichelzellanämie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine der folgenden erblichen Hämoglobin-Genstörungen haben:

  • A. Hämoglobin SS
  • B. Hämoglobin SC
  • C. Hämoglobin S-Beta-Null-Thalassämie oder
  • D. Hämoglobin-S-Beta-plus-Thalassämie mit einer Episode von Multiorganversagen innerhalb von 5 Jahren nach Förderfähigkeit

Die Patienten müssen eines der folgenden Risikokriterien erfüllen:

• Geringes Risiko (Rote Ampel. Beenden Sie die Therapie und prüfen Sie sie genau): Muss passende Geschwister-Spendertransplantate haben, konventionelle Therapie fehlgeschlagen haben, wie vom PI festgestellt, und Anzeichen für eine krankhafte Erkrankung (eine der folgenden):

  • A. 2 oder mehr schmerzhafte Episoden/Jahr (Notaufnahme oder stationäre Versorgung erforderlich) x 2 Jahre oder
  • B. 1 oder mehr Diagnosen eines akuten Thoraxsyndroms innerhalb von 5 Jahren oder
  • C. 2-Jahres-Sterblichkeit 5-10% bzw
  • D. Ausgangs-LDH > 600 IE oder
  • e. Vorgeschichte von Sepsis, mit oder ohne WBC>13,5, oder
  • F. Über chronische Transfusionen

• Mittleres Risiko (Gelbes Licht. Es ist vernünftig, fortzufahren, aber mit Vorsicht): Kann alternative Spendertransplantate haben (haploidentischer oder passender, nicht verwandter Spender), wenn MSD nicht verfügbar ist. Muss eine Vorgeschichte von hochgradiger Vaskulopathie haben, wie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert:

  • A. Urin-Albumin-zu-Kreatinin-Verhältnis von > 300 mg/g oder eGFR 50-90 ml/min x 2 Bewertungen innerhalb von 3 Monaten oder
  • B. Vorgeschichte eines offensichtlichen klinischen Schlaganfalls oder einer progressiven zerebralen Vaskulopathie im Röntgenbild oder
  • C. 1 oder mehr Diagnosen von akutem Thoraxsyndrom, Multiorganversagen oder Sichelhepatopathie innerhalb von 7 Jahren oder
  • D. Übermäßig krankhafte Erkrankung manifestiert sich als VOCs mit einer Rate von 2 oder mehr pro Jahr x 2 Jahre oder unkontrollierte Netzhauterkrankung, die SCD zugeschrieben wird. Diese Patienten können für Transplantationen mit alternativen Spendern mit mittlerem Risiko in Betracht gezogen werden. Der palliative Charakter der Transplantation wird in der Zustimmung ausdrücklich angegeben.

  • e. 2-Jahres-Sterblichkeit > 10-15 %

    • ich. Baseline WBC > 13,5 und bei chronischen Transfusionen oder Baseline LDH > 600 oder Alter > 35 Jahre,
    • ii. Baseline-TRV ≥3 m/s,
    • iii. Chronische Transfusionstherapie und Alter > 35 Jahre oder männliches Geschlecht,
    • iv. Ausgangs-LDH > 600 und Alter > 35 Jahre oder Sepsis in der Vorgeschichte
    • v. Vorgeschichte von Sepsis und Alter > 35 Jahre oder männliches Geschlecht.
  • F. Vorgeschichte von Multiorganversagen

• Hohes Risiko (Grünes Licht, wenn möglich fortfahren): Alle Spendertypen sind geeignet. Muss eine Hochrisikoerkrankung und ein > 15%iges Risiko einer 2-Jahres-Sterblichkeit haben, wie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert.

  • A. Ausgangs-TRV ≥ 3 m/s und Ausgangs-WBC > 13,5 oder unter chronischen Transfusionen oder Sepsis in der Vorgeschichte oder Alter > 35 Jahre,
  • B. Baseline WBC > 13,5 und chronische Transfusionen oder Baseline LDH > 600 oder Alter > 35 Jahre
  • C. Alter >35 Jahre und chronische Transfusionen

So bestimmen Sie die Eignung als Knochenmarktransplantationspatient:

• Verfügbarer geeigneter Spender

  • A. 6/6 HLA-angepasster Geschwisterspender (HLA A, B und DRB1), nur Knochenmark
  • B. 8/8 HLA-abgestimmter, nicht verwandter Spender (HLA A, B, C, DRB1), nur Knochenmark
  • C. 4/8, 5/8, 6/8, 7/8 Haploidentischer Spender, nur Knochenmark

• Die Patienten müssen eine angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktion haben, wie unten definiert:

  • Direktes Bilirubin innerhalb des 3-fachen der normalen institutionellen Grenzen
  • ALT (SGPT) < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin-Clearance > 21 ml/min/1,73 m^2 für Probanden mit Kreatinin-Clearance-Werten unter 50 ml/min/1,73 m^2, kann der leitende Prüfarzt nach eigenem Ermessen eine angemessene Anpassung der Fludarabin-Dosis wie angegeben vornehmen.
  • Die Patienten müssen eine angemessene Lungenfunktion haben, wie definiert durch Lungenfunktion: DLCO r40 % (angepasst für Hämoglobin) und FEV1r50 %.
• Empfängnisverhütung/Gebärfähigkeit Die Wirkungen von Fludarabin, Cytoxan, ATG, Tacrolimus/Sirolimus und MTX sind bekanntermaßen kumulativ schädlich für die Gesundheit des sich entwickelnden menschlichen Fötus. Aus diesem Grund und wegen des teratogenen Potenzials müssen alle Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 12 Monate nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode (doppelte Barrieremethode der Empfängnisverhütung oder Abstinenz) anzuwenden.
• Leistungsstatus: Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Erythrozyten-Alloimmunisierung bis zu einem Grad, der eine verlängerte Transfusion ausschließt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Die Probanden dürfen keine Hinweise auf eine eingeschränkte Leberfunktion aufgrund von Eisenüberladung, +/- Hepatitis haben. Patienten werden durch Leberkonsultation untersucht, wenn Ferritin > 1500, Hepatitis in der Vorgeschichte oder ALT ≥ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ist. Empfohlene Untersuchungen könnten eine Leberbiopsie umfassen, wenn es Hinweise auf eine signifikante hepatische Eisenablagerung oder Fibrose/Zirrhose im T2*-MRT der Leber gibt.
• eGFR < 21 ml/min
• ≥2,0 Liter-pro-Minute-Nachmittags-Sauerstoffbedarf zu Hause
• Eine geschätzte linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 % (Echo oder MUGA)
• Leberzirrhose (Biopsie nachgewiesen)
• HIV-positiv, aufgrund des erhöhten Risikos tödlicher Infektionen bei Behandlung mit Knochenmarksuppressionstherapie nicht geeignet. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die immunmodulatorische Behandlung, das präparative Regime und die Anti-GVHD-Therapie Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen enthalten.
• Nachweis von unkontrollierten bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen (aktuelle Einnahme von Medikamenten und Fortschreiten der klinischen Symptome) innerhalb von 1 Monat vor Beginn des Konditionierungsschemas. Patienten mit Fieber oder Verdacht auf eine leichte Infektion sollten das Abklingen der Symptome abwarten, bevor sie mit der Konditionierung beginnen.
• Vorherige allogene Knochenmark- oder Stammzelltransplantation.