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Greffe de cellules souches hématopoïétiques pour la drépanocytose

26 avril 2024 mis à jour par: Case Comprehensive Cancer Center
Il s'agit d'une étude de phase I/II chez des patients atteints de drépanocytose. Il vise à savoir si les personnes atteintes de drépanocytose peuvent être guéries en modifiant leur système immunitaire avant de subir une greffe de cellules souches sanguines. Les médecins donneront aux patients un nouveau médicament (fludarabine) pour voir si ce médicament modifie le système immunitaire des patients et empêche les cellules du patient (hôte) de rejeter les cellules du donneur (greffe) après que le patient a reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (sanguines).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Objectif principal

1. Évaluer l'innocuité et la faisabilité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) après traitement par fludarabine chez des patients adultes atteints de drépanocytose (SCD).

Objectif(s) secondaire(s), en HSCT pour SCD

  1. Évaluer les taux de survie sans maladie et de survie globale chez les receveurs de MSD et de donneurs de greffe alternatifs (MUD, haploidentiques ou dérivés du sang de cordon)
  2. Évaluer la fertilité des frères et sœurs appariés et des receveurs de greffe d'un autre donneur
  3. Évaluer les taux de GVHD chez les receveurs de MSD et de donneurs de greffe alternatifs en SCD.
  4. Évaluer la vasculopathie cérébrale, pulmonaire, rénale et généralisée avant et après la GCSH dans la SCD.
  5. Évaluer l'hématopoïèse et l'érythropoïèse avant et avant la GCSH dans la SCD.
  6. Modulation du phénotype SCD par greffe allogénique. Un suivi clinique rigoureux sera effectué, par soins de routine, pour évaluer les conséquences de la drépanocytose qui seront modifiées par la greffe allogénique à court terme (4-12 semaines), à moyen terme (12-24 semaines) et à long terme (>24 semaines). Les changements à court terme incluraient la disparition de l'hématopoïèse et de l'érythropoïèse de stress ; les changements à moyen et à long terme incluraient des effets sur la douleur, la fertilité (TSH, LH), la cognition (évaluations cognitives de routine) et les dommages aux organes cibles (y compris les rapports albumine/créatinine dans l'urine et les vitesses des jets de régurgitation tricuspide, comme indiqué) .

Procédures:

L'étude commencera avec au moins 10 et jusqu'à 25 patients. Ils recevront la dose initiale la plus faible de fludarabine. Ceci est fait pour s'assurer qu'il est sécuritaire. Les chercheurs observeront les patients pendant ce qu'on appelle la période de toxicité limitant la dose (DLT). Leur sécurité sera surveillée par un comité de surveillance de la sécurité, composé de personnes qui dirigent des études de recherche. L'étude ne prendra pas de nouveaux patients jusqu'à ce que la période DLT soit terminée.

Si au moins 3 des 10 patients inclus n'en bénéficient pas, la dose maximale tolérée (DMT) sera considérée comme dépassée. Une fois la période DLT terminée, les patients recevront une greffe de cellules souches d'un donneur génétiquement compatible. Les patients continueront d'être suivis pendant un an après la greffe.

Pour se préparer à la greffe, les patients devront subir les traitements suivants :

  • une transfusion d'échange

  • une perfusion de greffe de cellules souches provenant soit d'un :

    • donneur de fratrie parfaitement compatible (appelé MSD),
    • donneur parfaitement compatible mais non apparenté (appelé MUD),
    • un donneur apparenté à moitié compatible (appelé haploidentique), ou
    • un donneur de sang de cordon
  • globuline antithymocyte de lapin (ATG)
  • cytoxan (un type de chimiothérapie)
  • Fludarabine (vous recevez ce médicament quelques semaines avant la greffe et de nouveau, dans le cadre du traitement de chimiothérapie de routine). C'est le principal médicament étudié dans cette recherche
  • irradiation corporelle totale (également appelée TBI)
  • tacrolimus, mycophénolate (MMF) et/ou méthotrexate (MTX). Ces médicaments affaibliront votre système immunitaire. Ils sont administrés pour réduire vos chances de contracter la GVHD et de rejeter les cellules du donneur.

Les patients participeront à l'étude pendant environ 14 mois.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

4

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
        • University Hospitals Seidman Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Les patients doivent avoir l'un des troubles héréditaires suivants du gène de l'hémoglobine :

    • un. Hémoglobine SS
    • b. Hémoglobine SC
    • c. Hémoglobine S-Bêta-zéro-Thalassémie ou
    • d. Hémoglobine S-bêta-plus Thalassémie avec un épisode de défaillance multiviscérale dans les 5 ans suivant l'éligibilité

Les patients doivent répondre à l'un des critères de risque suivants :

  • Risque faible (feu rouge. Arrêtez et envisagez de près la thérapie) : Doit avoir des greffons de donneurs frères et sœurs appariés, un traitement conventionnel échoué tel que déterminé par l'IP et des preuves de maladie morbide (l'une des suivantes) :

    • un. 2 épisodes douloureux ou plus/an (nécessitant un service d'urgence ou des soins hospitaliers) x 2 ans ou
    • b. 1 ou plusieurs diagnostics de syndrome thoracique aigu dans les 5 ans, ou
    • c. Mortalité à 2 ans 5-10% ou
    • d. LDH de base> 600 UI ou
    • e. Antécédents de septicémie, avec ou sans GB>13,5, ou
    • F. Sur les transfusions chroniques

  • Risque modéré (feu jaune. Raisonnable de procéder, mais avec prudence) ; peut avoir des greffes de donneurs alternatifs (haploidentique ou donneur non apparenté apparié), si le MSD n'est pas disponible. Doit avoir des antécédents de vasculopathie de haut niveau, telle que définie par au moins un des critères ci-dessous :

    • un. Rapport albumine urinaire/créatinine > 300 mg/g ou eGFR 50-90 ml/min x 2 évaluations en 3 mois ou
    • b. Antécédents d'AVC clinique manifeste ou de vasculopathie cérébrale progressive radiographiquement ou
    • c. 1 ou plusieurs diagnostics de syndrome thoracique aigu, de défaillance multiviscérale ou d'hépatopathie falciforme dans les 7 ans, ou
    • d. Maladie excessivement morbide se manifestant par des COV à raison de 2 ou plus par an x ​​2 ans ou maladie rétinienne incontrôlée attribuée à la drépanocytose. Ces patients peuvent être considérés pour des greffes de donneur alternatif à risque modéré. Le caractère palliatif de la greffe sera explicite dans le consentement.

    • e. Mortalité à 2 ans> 10-15%

      • je. WBC initial> 13,5 et transfusions chroniques ou LDH initial> 600 ou âge> 35 ans,
      • ii. VTR de base ≥3 m/s,
      • iii. Traitement transfusionnel chronique et âge > 35 ans ou sexe masculin,
      • iv. LDH de base> 600 et âge> 35 ans ou antécédents de septicémie
      • v. Antécédents de septicémie et âge> 35 ans ou sexe masculin.
    • F. Antécédents de défaillance multiviscérale

  • Risque élevé (feu vert, continuer si possible) : tous les types de donneurs sont éligibles. Doit avoir une maladie à haut risque et un risque> 15% de mortalité à 2 ans tel que défini par au moins un des critères ci-dessous.

    • un. VTR initiale ≥ 3 m/s et numération leucocytaire initiale > 13,5 ou sur transfusions chroniques ou antécédents de septicémie ou âge > 35 ans,
    • b. WBC de base> 13,5 et transfusions chroniques ou LDH de base> 600 ou âge> 35 ans
    • c. Âge > 35 ans et transfusions chroniques

Pour déterminer l'éligibilité en tant que patient greffé de moelle osseuse :

  • Donneur compatible disponible

    • un. Donneur frère/sœur compatible HLA 6/6 (HLA A, B et DRB1), moelle osseuse uniquement
    • b. 8/8 donneur non apparenté compatible HLA (HLA A, B, C, DRB1), moelle osseuse uniquement
    • c. 4/8, 5/8, 6/8, 7/8 Donneur haploidentique, moelle osseuse uniquement

  • Les patients doivent avoir une fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate telle que définie ci-dessous :

    • Diriger la bilirubine dans les 3 X limites institutionnelles normales
    • ALT (SGPT) < 3 X limite supérieure institutionnelle de la normale
    • Clairance de la créatinine > 21 mL/min/1,73 m^2 pour les sujets dont les valeurs de clairance de la créatinine sont inférieures à 50 mL/min/1,73 m ^ 2, l'investigateur principal peut utiliser la discrétion pour l'ajustement approprié de la dose de fludarabine comme indiqué.
    • Les patients doivent avoir une fonction pulmonaire adéquate telle que définie par Fonction pulmonaire : DLCO r40 % (ajustée pour l'hémoglobine) et FEV1r50 %.
  • Contraception/Procréation Les effets de la fludarabine, du cytoxan, de l'ATG, du tacrolimus/sirolimus et du MTX sont cumulativement connus pour être nocifs pour la santé du fœtus humain en développement. Pour cette raison, et en raison du potentiel tératogène, toutes les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode de contrôle des naissances à double barrière ou abstinence) pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 12 mois après la fin du traitement.
  • Statut de performance : statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
  • Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

  • Allo-immunisation des globules rouges à un degré qui empêche une transfusion prolongée
  • Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
  • Les sujets ne doivent pas présenter de signes d'altération de la fonction hépatique due à une surcharge en fer, +/- hépatite. Les patients seront évalués par une consultation hépatique si la ferritine> 1500, des antécédents d'hépatite ou un ALTis ≥ 3 X la limite supérieure de la normale (LSN). Les évaluations recommandées pourraient inclure une biopsie du foie s'il existe des preuves d'un dépôt de fer hépatique important ou d'une fibrose/cirrhose sur l'IRM T2* du foie.
  • DFGe <21 ml/min
  • Besoin en oxygène à domicile ≥2,0 litres par minute après-midi
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche estimée ≤ 40 % (écho ou MUGA)
  • Cirrhose hépatique (prouvée par biopsie)
  • Séropositif pour le VIH, inéligible en raison du risque accru d'infections mortelles lorsqu'il est traité avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
  • Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude parce que le traitement immunomodulateur, le régime de préparation et la thérapie anti-GVHD contiennent des agents ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs.
  • Preuve d'infections bactériennes, virales ou fongiques non contrôlées (prise actuelle de médicaments et progression des symptômes cliniques) dans le mois précédant le début du régime de conditionnement. Les patients présentant de la fièvre ou une suspicion d'infection mineure doivent attendre la résolution des symptômes avant de commencer le traitement de conditionnement.
  • Antécédents de greffe allogénique de moelle ou de cellules souches.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Immunomodulation avec Fludarabine avant HSCT
Fludarabine administrée à partir de 25mgm/m2 trois fois par jour. Les patients peuvent être augmentés jusqu'à 25 mgm/m2 cinq fois par jour en fonction de la toxicité limitant la dose
Médicament: Fludarabine
l'étude commencera par le recrutement d'une cohorte de sécurité initiale d'au moins 10 sujets à la dose la plus faible, après quoi le recrutement s'arrêtera jusqu'à ce que la période de toxicité limitant la dose (DLT) soit terminée. Si un patient souffre de DLT, défini comme un échec de la greffe. Dans ce cas, le patient peut être avancé à deux doses plus élevées.
Autres noms:
  • Monophosphate de fludarabine
Procédure: Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
Trois semaines après l'immunomodulation, les patients recevront une perfusion de moelle osseuse compatible provenant d'un frère ou d'une sœur, d'un donneur non apparenté, d'un donneur haploidentique ou de sang de cordon. Les patients seront suivis l'année suivante.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Probabilité de prise de greffe
Délai: 42 jours après la greffe
Le nombre de patients avec greffe (tel que défini comme la récupération de l'ANC à 500 cellules par mm cube) par rapport au nombre total de patients traités en fonction de l'âge du patient.
42 jours après la greffe

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Délai moyen de prise de greffe
Délai: 42 jours après la greffe
Le temps moyen jusqu'à la prise de greffe (tel que défini comme la récupération de l'ANC à 500 cellules par mm cube) pour se produire est estimé à l'aide d'une courbe de Kaplan-Meier en fonction de l'âge du patient.
42 jours après la greffe
Progression de la maladie
Délai: 1 an
Le temps moyen (en jours) jusqu'à la progression de la maladie estimé à l'aide d'une courbe de Kaplan-Meier
1 an
La survie globale
Délai: 1 an
Durée moyenne (en jours) des patients en vie après traitement estimée à l'aide d'une courbe de Kaplan-Meier
1 an
Niveaux d'hormone de stimulation folliculaire
Délai: 1 an
Différence estimée dans les changements des niveaux d'hormone de stimulation folliculaire après la greffe, chez les patients avec des donneurs frères et sœurs appariés par rapport aux patients avec des donneurs alternatifs.
1 an
Niveaux d'hormone lutéinisante
Délai: 1 an
Différence estimée dans les changements des niveaux d'hormone lutéinisante après la greffe, chez les patients avec des donneurs frères et sœurs appariés par rapport aux patients avec des donneurs alternatifs.
1 an
Niveaux de testostérone
Délai: 1 an
Différence estimée dans les changements des niveaux de testostérone après la greffe, chez les patients de sexe masculin avec des donneurs frères et sœurs appariés par rapport aux patients avec des donneurs alternatifs.
1 an
Maladie du greffon contre l'hôte
Délai: 1 an
Le nombre de patients atteints de Grade III-IVGraft versus Host Disease tel que défini par CTCAE v4.0 chez les frères et sœurs appariés par rapport aux receveurs de greffe d'un autre donneur
1 an
Vasculopathie cérébrale
Délai: 1 an
La vasculopathie peut se manifester cliniquement par des antécédents d'accident vasculaire cérébral. La différence du nombre d'AVC avant et après la transplantation sera évaluée avec des tests statistiques appariés (test t ou McNemar).
1 an
Vasculopathie rénale
Délai: 1 an
La vasculopathie peut se manifester cliniquement par une macroalbuminurie (rapport albumine/créatinine urinaire ≥ 300 mg/g) ou par une diminution du débit glomérulaire estimé (DFGe). Les preuves de vasculopathie rénale avant et après la transplantation seront évaluées avec des tests statistiques appariés (test t ou McNemar).
1 an
Vasculopathie pulmonaire
Délai: 1 an
La vasculopathie peut se manifester cliniquement par la pression systolique artérielle pulmonaire (PASP) par écho. La différence des niveaux de PASP avant et après la transplantation sera évaluée avec des tests statistiques appariés (test t ou McNemar).
1 an
Hématopoïèse
Délai: 1 an
Les niveaux d'hématopoïèse de stress seront évalués en mesurant la longueur des télomères avec PCR avant et après la transplantation. Ces niveaux seront évalués avec des tests statistiques appariés (test t ou McNemar).
1 an
Érythropoïèse
Délai: 1 an
Les niveaux d'érythropoïèse de stress seront évalués en mesurant la longueur des télomères avec PCR avant et après la transplantation. Ces niveaux seront évalués avec des tests statistiques appariés (test t ou McNemar).
1 an

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Case Comprehensive Cancer Center

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Molly Gallogly, MD, PhD, Case Comprehensive Cancer Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

19 octobre 2015

Achèvement primaire (Réel)

17 février 2023

Achèvement de l'étude (Réel)

17 février 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 février 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 février 2014

Première publication (Estimé)

19 février 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

29 avril 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

26 avril 2024

Dernière vérification

1 avril 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CASE12Z13

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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