Trasplante de células madre hematopoyéticas para la enfermedad de células falciformes

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener uno de los siguientes trastornos hereditarios del gen de la hemoglobina:

  • a. Hemoglobina SS
  • b. Hemoglobina SC
  • C. Hemoglobina S-Beta-cero-Talasemia o
  • d. Hemoglobina S-Beta-plus Talasemia con un episodio de falla multiorgánica dentro de los 5 años de elegibilidad

Los pacientes deben cumplir uno de los siguientes criterios de riesgo:

• Bajo Riesgo (Semáforo en Rojo. Detener y considerar la terapia de cerca): debe tener injertos de donantes hermanos compatibles, terapia convencional fallida según lo determinado por el PI y evidencia de enfermedad mórbida (una de las siguientes):

  • a. 2 o más episodios dolorosos/año (que requieren servicio de urgencias o atención hospitalaria) x 2 años o
  • b. 1 o más diagnósticos de Síndrome Torácico Agudo dentro de los 5 años, o
  • C. Mortalidad a los 2 años 5-10% o
  • d. LDH basal>600 UI o
  • mi. Antecedentes de sepsis, con o sin WBC>13.5, o
  • F. En transfusiones crónicas

• Riesgo Moderado (Luz Amarilla. Es razonable proceder, pero con precaución): Puede tener injertos de donantes alternativos (donante no emparentado compatible o haploidéntico), si MSD no está disponible. Debe tener antecedentes de vasculopatía de alto nivel, según lo definido por al menos uno de los siguientes criterios:

  • a. Proporción de albúmina en orina a creatinina de >300 mg/g o eGFR 50-90 ml/min x 2 evaluaciones dentro de los 3 meses o
  • b. Antecedentes de accidente cerebrovascular clínico manifiesto o vasculopatía cerebral progresiva radiográficamente o
  • C. 1 o más diagnósticos de síndrome torácico agudo, falla multiorgánica o hepatopatía falciforme dentro de los 7 años, o
  • d. La enfermedad excesivamente mórbida se manifiesta como COV a una tasa de 2 o más por año x 2 años o enfermedad retiniana no controlada atribuida a SCD. Estos pacientes pueden ser considerados para trasplantes de donantes alternativos de riesgo moderado. El carácter paliativo del trasplante será explícito en el consentimiento.

  • mi. Mortalidad a 2 años >10-15%

    • i. WBC basal > 13,5 y en transfusiones crónicas o LDH basal > 600 o edad > 35 años,
    • ii. TRV de referencia ≥3 m/s,
    • iii. Terapia transfusional crónica y edad > 35 años o sexo masculino,
    • IV. LDH basal > 600 y edad > 35 años o antecedentes de sepsis
    • v. Historia de sepsis y edad > 35 años o género masculino.
  • F. Historia de falla multiorgánica

• Alto riesgo (luz verde, proceder si es posible): Todos los tipos de donantes son elegibles. Debe tener una enfermedad de alto riesgo y un riesgo >15 % de mortalidad a los 2 años según lo definido por al menos uno de los criterios a continuación.

  • a. TRV basal ≥3 m/s y WBC basal >13,5 o en transfusiones crónicas o antecedentes de sepsis o edad >35 años,
  • b. Leucocitos basales > 13,5 y transfusiones crónicas o LDH basal > 600 o edad > 35 años
  • C. Edad >35 años y transfusiones crónicas

Para determinar la elegibilidad como paciente de trasplante de médula ósea:

• Donante apto disponible

  • a. 6/6 hermano donante compatible con HLA (HLA A, B y DRB1), solo médula ósea
  • b. 8/8 donante no emparentado compatible con HLA (HLA A, B, C, DRB1), solo médula ósea
  • C. 4/8, 5/8, 6/8, 7/8 Donante haploidéntico, solo médula ósea

• Los pacientes deben tener una función hematológica, hepática y renal adecuada, como se define a continuación:

  • Bilirrubina directa dentro de 3 X límites institucionales normales
  • ALT (SGPT) < 3 X límite superior institucional de la normalidad
  • Depuración de creatinina >21 ml/min/1,73 m^2 para sujetos con valores de depuración de creatinina por debajo de 50 ml/min/1,73 m^2, el investigador principal puede utilizar su criterio para ajustar la dosis de fludarabina según se indica.
  • Los pacientes deben tener una función pulmonar adecuada según lo definido por Función pulmonar: DLCO r40% (ajustado por hemoglobina) y FEV1r50%.
• Anticoncepción/Tener hijos Los efectos de fludarabina, citoxano, ATG, tacrolimus/sirolimus y MTX se sabe acumulativamente que son perjudiciales para la salud del feto humano en desarrollo. Por esta razón, y debido al potencial teratogénico, todas las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo de doble barrera o abstinencia) durante la duración de la participación en el estudio y durante los 12 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
• Estado funcional: Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2
• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Aloinmunización de glóbulos rojos en un grado que impide la transfusión prolongada
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los sujetos no deben tener evidencia de deterioro de la función hepática debido a una sobrecarga de hierro, +/- hepatitis. Los pacientes serán evaluados por consulta hepática si la ferritina es >1500, antecedentes de hepatitis o ALT es ≥3 X el límite superior de lo normal (LSN). Las evaluaciones recomendadas podrían incluir una biopsia hepática si hay evidencia de depósito de hierro hepático significativo o fibrosis/cirrosis en T2* MRI del hígado.
• FGe <21 ml/min
• ≥ 2,0 litros por minuto pm requerimiento de oxígeno en el hogar
• Una fracción de eyección del ventrículo izquierdo estimada ≤40 % (eco o MUGA)
• Cirrosis hepática (biopsia comprobada)
• VIH positivo, no elegible debido al mayor riesgo de infecciones letales cuando se trata con terapia de supresión de la médula. Se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque el tratamiento inmunomodulador, el régimen preparatorio y la terapia anti-GVHD contienen agentes con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos.
• Evidencia de infecciones bacterianas, virales o fúngicas no controladas (tomando medicación actualmente y progresión de los síntomas clínicos) dentro de 1 mes antes de comenzar el régimen de acondicionamiento. Los pacientes con fiebre o sospecha de infección menor deben esperar la resolución de los síntomas antes de comenzar el régimen de acondicionamiento.
• Trasplante alogénico previo de médula o células madre.