Hematopoetisk stamcellstransplantation för sicklecellssjukdom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha en av följande ärftliga hemoglobingensjukdomar:

  • a. Hemoglobin SS
  • b. Hemoglobin SC
  • c. Hemoglobin S-Beta-noll-Thalassemi eller
  • d. Hemoglobin S-Beta-plus talassemi med en episod av multiorgansvikt inom 5 år efter berättigande

Patienter måste uppfylla något av följande riskkriterier:

• Låg risk (rött ljus. Stoppa och överväg behandlingen noga): Måste ha matchade syskondonatortransplantat, misslyckad konventionell behandling enligt PI och bevis för sjuklig sjukdom (ett av följande):

  • a. 2 eller fler smärtsamma episoder/år (kräver akutmottagning eller slutenvård) x 2 år eller
  • b. 1 eller flera diagnoser av akut bröstsyndrom inom 5 år, eller
  • c. 2-års dödlighet 5-10% eller
  • d. Baslinje LDH>600 IE eller
  • e. Historik av sepsis, med eller utan WBC>13,5, eller
  • f. Om kroniska transfusioner

• Måttlig risk (gult ljus. Rimligt att fortsätta, men med försiktighet): Kan ha alternativa donatortransplantat (haploidentiska eller matchade obesläktade givare), om MSD inte är tillgängligt. Måste ha en historia av vaskulopati på hög nivå, enligt definitionen av minst ett av kriterierna nedan:

  • a. Urin Albumin till Kreatinin Förhållande på >300mg/g eller eGFR 50-90 ml/min x 2 utvärderingar inom 3 månader eller
  • b. Historik av öppen klinisk stroke, eller progressiv cerebral vaskulopati radiografiskt eller
  • c. 1 eller flera diagnoser av akut bröstsyndrom, multiorgansvikt eller sickle-hepatopati inom 7 år, eller
  • d. Överdrivet sjuklig sjukdom manifesteras som VOC i en hastighet av 2 eller fler per år x 2 år eller okontrollerad retinal sjukdom som tillskrivs SCD. Dessa patienter kan övervägas för transplantationer av alternativa donatorer med måttlig risk. Transplantationens palliativa karaktär kommer att framgå tydligt i samtycket.

  • e. 2-års dödlighet >10-15 %

    • i. Baslinje WBC>13,5 och vid kroniska transfusioner eller baseline LDH>600 eller ålder >35 år gammal,
    • ii. Baslinje TRV ≥3 m/s,
    • iii. Kronisk transfusionsbehandling och ålder >35 år eller manligt kön,
    • iv. Baslinje LDH>600 och ålder >35 år eller historia av sepsis
    • v. Historik med sepsis och ålder >35 år eller manligt kön.
  • f. Historik av multiorgansvikt

• Hög risk (grönt ljus, fortsätt om möjligt): Alla donatortyper är berättigade. Måste ha högrisksjukdom och >15 % risk för 2-års dödlighet enligt definitionen av minst ett av kriterierna nedan.

  • a. Baslinje TRV ≥3 m/s och baslinje WBC >13,5 eller vid kroniska transfusioner eller historia av sepsis eller ålder >35 år,
  • b. Baslinje WBC>13,5 och kroniska transfusioner eller baseline LDH>600 eller ålder >35 år gammal
  • c. Ålder >35 år och kroniska transfusioner

För att bestämma behörighet som benmärgstransplantationspatient:

• Finns lämplig donator

  • a. 6/6 HLA-matchad syskondonator (HLA A, B och DRB1), endast benmärg
  • b. 8/8 HLA-matchad obesläktad donator (HLA A, B, C, DRB1), endast benmärg
  • c. 4/8, 5/8, 6/8, 7/8 Haploidentisk donator, endast benmärg

• Patienter måste ha adekvat hematologisk, lever- och njurfunktion enligt definitionen nedan:

  • Direkt bilirubin inom 3 X normala institutionella gränser
  • ALT (SGPT) < 3 X institutionell övre normalgräns
  • Kreatininclearance >21 ml/min/1,73 m^2 för försökspersoner med kreatininclearance-värden under 50 ml/min/1,73 m^2, kan huvudutredaren använda efter eget gottfinnande för lämplig dosjustering av fludarabin enligt vad som anges.
  • Patienter måste ha adekvat lungfunktion enligt definitionen av lungfunktion: DLCO r40% (justerat för hemoglobin) och FEV1r50%.
• Preventivmedel/Barn Effekterna av Fludarabin, cytoxan, ATG, takrolimus/sirolimus och MTX är kumulativt kända för att vara skadliga för hälsan hos det växande mänskliga fostret. Av denna anledning, och på grund av teratogen potential, måste alla kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (dubbelbarriärmetod för preventivmedel eller abstinens) under hela studiedeltagandet och i 12 månader efter avslutad behandling.
• Prestationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus ≤ 2
• Ämnen måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Alloimmunisering av röda blodkroppar i en grad som utesluter förlängd transfusion
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Försökspersoner får inte ha tecken på nedsatt leverfunktion på grund av järnöverskott, +/- hepatit. Patienterna kommer att utvärderas genom leverkonsult om ferritin >1500, tidigare hepatit eller ALTIs ≥3 X övre normalgräns (ULN). Rekommenderade utvärderingar kan inkludera leverbiopsi om det finns bevis för signifikant järnavlagring i levern eller fibros/cirros på T2* MRT av levern.
• eGFR <21 ml/min
• ≥2,0 liter per minut pm syrebehov i hemmet
• En uppskattad vänsterkammarutkastningsfraktion ≤40 % (eko eller MUGA)
• Levercirros (biopsi bevisad)
• HIV-positiv, inte kvalificerad på grund av den ökade risken för dödliga infektioner vid behandling med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat
• Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom den immunmodulerande behandlingen, den preparativa kuren och anti-GVHD-terapin innehåller medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter.
• Bevis på okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner (som för närvarande tar medicin och progression av kliniska symtom) inom 1 månad innan konditioneringsregimen påbörjas. Patienter med feber eller misstänkt mindre infektion bör vänta på att symtomen försvinner innan konditioneringsregimen påbörjas.
• Tidigare allogen märg- eller stamcellstransplantation.