Transplantace hematopoetických kmenových buněk pro srpkovitou anémii

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít jednu z následujících dědičných poruch genu hemoglobinu:

  • A. Hemoglobin SS
  • b. Hemoglobin SC
  • C. Hemoglobin S-Beta-nula-Thalasemie nebo
  • d. Hemoglobin S-Beta-plus Thalasémie s epizodou multiorgánového selhání do 5 let od získání nároku

Pacienti musí splňovat jedno z následujících rizikových kritérií:

• Nízké riziko (červené světlo. Zastavte a pečlivě zvažte léčbu): Musí mít odpovídající sourozenecké dárcovské štěpy, selhala konvenční terapie, jak bylo stanoveno PI, a důkazy pro morbidní onemocnění (jeden z následujících):

  • A. 2 a více bolestivých epizod/rok (vyžadující urgentní příjem nebo lůžkovou péči) x 2 roky popř
  • b. 1 a více diagnóz Akutní hrudní syndrom do 5 let, popř
  • C. 2letá mortalita 5-10% popř
  • d. Základní LDH>600 IU nebo
  • E. Sepse v anamnéze, s nebo bez WBC>13,5, popř
  • F. Při chronických transfuzích

• Mírné riziko (žluté světlo. Je rozumné pokračovat, ale opatrně: Může mít alternativní dárce štěpy (haploidentický nebo spárovaný nepříbuzný dárce), pokud MSD není k dispozici. Musí mít v anamnéze vysokou úroveň vaskulopatie, jak je definováno alespoň jedním z níže uvedených kritérií:

  • A. Poměr albuminu a kreatininu v moči >300 mg/g nebo eGFR 50-90 ml/min x 2 hodnocení během 3 měsíců nebo
  • b. Anamnéza zjevné klinické cévní mozkové příhody, nebo progresivní mozková vaskulopatie radiograficky popř
  • C. 1 nebo více diagnóz akutního hrudního syndromu, multiorgánového selhání nebo srpkovité hepatopatie během 7 let nebo
  • d. Nadměrně morbidní onemocnění se projevuje jako VOC v míře 2 nebo více ročně x 2 roky nebo nekontrolované onemocnění sítnice připisované SCD. U těchto pacientů lze uvažovat o středně rizikových alternativních dárcovských transplantacích. V souhlasu bude výslovně uvedena paliativní povaha transplantace.

  • E. 2letá úmrtnost >10-15%

    • i. Výchozí hodnota WBC > 13,5 a na chronických transfuzích nebo výchozí hodnota LDH > 600 nebo věk > 35 let,
    • ii. Základní hodnota TRV ≥3 m/s,
    • iii. Chronická transfuzní terapie a věk >35 let nebo mužské pohlaví,
    • iv. Výchozí LDH>600 a věk >35 let nebo sepse v anamnéze
    • v. Sepse v anamnéze a věk >35 let nebo mužské pohlaví.
  • F. Anamnéza multiorgánového selhání

• Vysoké riziko (zelené světlo, pokračujte, pokud je to možné): Všechny typy dárců jsou způsobilé. Musí mít vysoce rizikové onemocnění a >15% riziko 2leté úmrtnosti, jak je definováno alespoň jedním z níže uvedených kritérií.

  • A. Výchozí hodnota TRV ≥ 3 m/s a výchozí hodnota WBC > 13,5 nebo při chronických transfuzích nebo anamnéze sepse nebo věku > 35 let,
  • b. Výchozí hodnota WBC>13,5 a chronické transfuze nebo výchozí hodnota LDH>600 nebo věk >35 let
  • C. Věk >35 let a chronické transfuze

Chcete-li určit způsobilost pacienta po transplantaci kostní dřeně:

• K dispozici vhodný dárce

  • A. 6/6 sourozeneckého dárce shodného s HLA (HLA A, B a DRB1), pouze kostní dřeň
  • b. 8/8 nepříbuzného dárce odpovídající HLA (HLA A, B, C, DRB1), pouze kostní dřeň
  • C. 4/8, 5/8, 6/8, 7/8 Haploidentický dárce, pouze kostní dřeň

• Pacienti musí mít odpovídající hematologické, jaterní a renální funkce, jak je definováno níže:

  • Přímý bilirubin v rámci 3x normálních ústavních limitů
  • ALT (SGPT) < 3 X institucionální horní hranice normálu
  • Clearance kreatininu >21 ml/min/1,73 m^2 pro subjekty s hodnotami clearance kreatininu pod 50 ml/min/1,73 m^2, může hlavní zkoušející použít uvážení pro vhodnou úpravu dávky fludarabinu, jak bylo uvedeno.
  • Pacienti musí mít adekvátní plicní funkci definovanou funkcí Plicní funkce: DLCO r40 % (upraveno na hemoglobin) a FEV1r50 %.
• Antikoncepce/dětské porody Účinky fludarabinu, cytoxanu, ATG, takrolimu/sirolimu a MTX jsou kumulativně známé jako škodlivé pro zdraví vyvíjejícího se lidského plodu. Z tohoto důvodu a kvůli teratogennímu potenciálu musí všechny ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (dvoubariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) po dobu účasti ve studii a po dobu 12 měsíců po ukončení léčby.
• Stav výkonnosti: Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≤ 2
• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Aloimunizace červených krvinek v míře, která vylučuje prodlouženou transfuzi
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, nikoli však výhradně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Subjekty nesmí mít známky zhoršené funkce jater v důsledku přetížení železem, +/- hepatitidy. Pacienti budou vyšetřeni jaterní konzultací, pokud feritin > 1500, anamnéza hepatitidy nebo ALT je ≥ 3 x horní hranice normálu (ULN). Doporučená vyšetření by mohla zahrnovat jaterní biopsii, pokud existuje důkaz o významném ukládání železa v játrech nebo fibróze/cirhóze na T2* MRI jater.
• eGFR <21 ml/min
• ≥2,0 litru za minutu pm domácí spotřeba kyslíku
• Odhadovaná ejekční frakce levé komory ≤ 40 % (echo nebo MUGA)
• Jaterní cirhóza (prokázáno biopsií)
• HIV pozitivní, nezpůsobilé kvůli zvýšenému riziku smrtelných infekcí při léčbě supresivní léčbou kostní dřeně. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože imunomodulační léčba, preparativní režim a anti-GVHD terapie obsahují látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků.
• Důkaz o nekontrolovaných bakteriálních, virových nebo plísňových infekcích (v současné době užíváte léky a progrese klinických příznaků) během 1 měsíce před zahájením přípravného režimu. Pacienti s horečkou nebo s podezřením na mírnou infekci by měli před zahájením přípravného režimu počkat na vymizení příznaků.
• Předchozí alogenní transplantace dřeně nebo kmenových buněk.