Trapianto di cellule staminali emopoietiche per l'anemia falciforme

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una delle seguenti malattie ereditarie del gene dell'emoglobina:

  • UN. Emoglobina SS
  • B. Emoglobina SC
  • C. Emoglobina S-beta-zero-talassemia o
  • D. Emoglobina S-Beta-plus Talassemia con un episodio di insufficienza multiorgano entro 5 anni dall'idoneità

I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri di rischio:

• Basso rischio (semaforo rosso. Interrompere e considerare attentamente la terapia): deve avere innesti di donatore di pari livello, terapia convenzionale fallita come determinato dal PI ed evidenza di malattia morbosa (una delle seguenti):

  • UN. 2 o più episodi dolorosi/anno (che richiedono pronto soccorso o cure ospedaliere) x 2 anni o
  • B. 1 o più diagnosi di sindrome toracica acuta entro 5 anni, o
  • C. Mortalità a 2 anni 5-10% o
  • D. Basale LDH>600 UI o
  • e. Storia di sepsi, con o senza globuli bianchi>13,5, o
  • F. Sulle trasfusioni croniche

• Rischio moderato (semaforo giallo. Ragionevole procedere, ma con cautela): può avere innesti di donatori alternativi (donatore aploidentico o compatibile non correlato), se MSD non è disponibile. Deve avere una storia di vasculopatia di alto livello, come definita da almeno uno dei seguenti criteri:

  • UN. Urine Rapporto albumina/creatinina >300 mg/g o eGFR 50-90 ml/min x 2 valutazioni entro 3 mesi o
  • B. Storia di ictus clinico conclamato o vasculopatia cerebrale progressiva radiograficamente o
  • C. 1 o più diagnosi di sindrome toracica acuta, insufficienza multiorgano o epatopatia falciforme entro 7 anni, o
  • D. Malattia eccessivamente morbosa che si manifesta come VOC a un tasso di 2 o più all'anno x 2 anni o malattia retinica non controllata attribuita a SCD. Questi pazienti possono essere presi in considerazione per trapianti da donatore alternativo a rischio moderato. La natura palliativa del trapianto sarà esplicitata nel consenso.

  • e. Mortalità a 2 anni >10-15%

    • io. WBC al basale> 13,5 e su trasfusioni croniche o LDH al basale> 600 o età> 35 anni,
    • ii. TRV basale ≥3 m/s,
    • iii. Terapia trasfusionale cronica ed età >35 anni o sesso maschile,
    • iv. LDH al basale > 600 ed età > 35 anni o storia di sepsi
    • v. Storia di sepsi ed età >35 anni o sesso maschile.
  • F. Storia di insufficienza multiorgano

• Alto rischio (semaforo verde, procedere se possibile): tutti i tipi di donatori sono idonei. Deve avere una malattia ad alto rischio e un rischio> 15% di mortalità a 2 anni come definito da almeno uno dei criteri seguenti.

  • UN. TRV al basale ≥3 m/s e WBC al basale >13,5 o su trasfusioni croniche o anamnesi di sepsi o età >35 anni,
  • B. Leucociti al basale > 13,5 e trasfusioni croniche o LDH al basale > 600 o età > 35 anni
  • C. Età >35 anni e trasfusioni croniche

Per determinare l'idoneità come paziente sottoposto a trapianto di midollo osseo:

• Disponibile donatore idoneo

  • UN. Donatore fratello 6/6 HLA compatibile (HLA A, B e DRB1), solo midollo osseo
  • B. Donatore indipendente 8/8 HLA compatibile (HLA A, B, C, DRB1), solo midollo osseo
  • C. 4/8, 5/8, 6/8, 7/8 Donatore aploidentico, solo midollo osseo

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale come definito di seguito:

  • Bilirubina diretta entro 3 volte i normali limiti istituzionali
  • ALT (SGPT) < 3 X limite superiore istituzionale del normale
  • Clearance della creatinina >21 ml/min/1,73 m^2 per i soggetti con valori di clearance della creatinina inferiori a 50 ml/min/1,73 m^2, il ricercatore principale può usare la discrezione per un appropriato aggiustamento della dose di fludarabina come indicato.
  • I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità polmonare come definita dalla Funzione polmonare: DLCO r40% (aggiustata per l'emoglobina) e FEV1r50%.
• Contraccezione/fecondità Gli effetti di fludarabina, cytoxan, ATG, tacrolimus/sirolimus e MTX sono cumulativamente noti per essere deleteri per la salute del feto umano in via di sviluppo. Per questo motivo, ea causa del potenziale teratogeno, tutte le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite a doppia barriera o astinenza) per la durata della partecipazione allo studio e per 12 mesi dopo aver completato il trattamento.
• Stato delle prestazioni: Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Alloimmunizzazione dei globuli rossi a un livello tale da precludere trasfusioni prolungate
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• I soggetti non devono avere evidenza di funzionalità epatica compromessa a causa di sovraccarico di ferro, +/- epatite. I pazienti saranno valutati mediante consulto epatico se ferritina> 1500, storia di epatite o ALT è ≥3 X Limite superiore della norma (ULN). Le valutazioni raccomandate potrebbero includere la biopsia epatica se vi è evidenza di un significativo deposito di ferro epatico o di fibrosi/cirrosi alla risonanza magnetica T2* del fegato.
• eGFR <21 ml/min
• Fabbisogno di ossigeno domiciliare ≥2,0 litri al minuto pm
• Una frazione di eiezione ventricolare sinistra stimata ≤40% (eco o MUGA)
• Cirrosi epatica (dimostrata da biopsia)
• HIV positivo, non idoneo a causa dell'aumentato rischio di infezioni letali se trattato con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse da questo studio perché il trattamento immunomodulatore, il regime di preparazione e la terapia anti-GVHD contengono agenti con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi.
• Evidenza di infezioni batteriche, virali o fungine incontrollate (attualmente in trattamento con farmaci e progressione dei sintomi clinici) entro 1 mese prima dell'inizio del regime di condizionamento. I pazienti con febbre o sospetta infezione minore devono attendere la risoluzione dei sintomi prima di iniziare il regime di condizionamento.
• Pregresso trapianto allogenico di midollo o cellule staminali.