Eine Studie über eskalierende Dosen von ASG-22CE, die als Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem Urothelkrebs und anderen bösartigen soliden Tumoren verabreicht wurden, die Nectin-4 exprimieren

Einschlusskriterien:

• Dosiseskalation, Niereninsuffizienz und CPI-behandelte Expansionskohorten: Histologisch bestätigtes Übergangszellkarzinom des Urotheliums (TCCU) (d. h. Krebs der Blase, des Nierenbeckens, des Harnleiters oder der Harnröhre). Probanden mit Urothelkarzinom mit Plattenepitheldifferenzierung oder gemischten Zelltypen sind förderfähig.
• Ovarielle Expansionskohorte: Patienten mit rezidivierender Erkrankung oder histologisch oder zytologisch bestätigter Stadium-III/IV-Diagnose von epithelialem Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primärem Peritonealkarzinom, die zuvor während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer platinhaltigen Therapie fortgeschritten waren.
• NSCLC-Erweiterungskohorte: Histologische oder zytologische Diagnose von NSCLC (plattenepithelial oder nicht plattenepithelial oder NSCLC-nicht spezifiziert)
• Dosiseskalation, Niereninsuffizienz, NSCLC und CPI-behandelte Expansionskohorten: Für Patienten mit Urothelkrebs und NSCLC: Die Patienten müssen ein Tumorgewebe für die Nectin-4-Expression einreichen. Die Immatrikulation für diese Fächer ist unabhängig von der Immunhistochemie anhand des H-Scores (IHC H-Score).
• Ovarielle Expansionskohorte: Die Probanden müssen ein positives Tumorgewebe (IHC H-Score ≥ 150) für die Nectin-4-Expression aufweisen
• Für Dosiseskalations-, NSCLC- und Eierstockexpansionskohorten: Der Proband muss mindestens ein vorheriges Chemotherapieschema für metastasierende Erkrankungen versagt haben (Urothel- und Blasenkrebs-Patienten müssen kein vorheriges Chemotherapieschema versagt haben, wenn sie als ungeeignet für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie angesehen werden)
• Für die CPI-behandelte Expansionskohorte: Das Subjekt muss zuvor eine Behandlung mit einem CPI in der metastasierten Umgebung erhalten haben.
• Die Probanden müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST (Version 1.1) haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate
• Negativer Schwangerschaftstest (Frauen im gebärfähigen Alter)

• Hämatologische Funktion wie folgt (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis von Enfortumab Vedotin sind keine Transfusionen von roten Blutkörperchen oder Blutplättchen erlaubt):

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Nierenfunktion wie folgt: Dosiseskalation, NSCLC, Ovarial- und CPI-behandelte Expansionskohorten: Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung. Für die Niereninsuffizienz-Erweiterungskohorte: geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 15 ml/min und
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (obere Normgrenze)
• Serumalbumin ≥2,5 g/dl
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 x ULN
• International Normal Ratio (INR) < 1,3 oder ≤ institutioneller ULN (oder ≤ 3,0 bei therapeutischer Antikoagulation)
• Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und mindestens 6 Monate nach Beendigung medizinisch anerkannte Doppelbarrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Kondom für Männer, Kondom für Frauen oder Diaphragma mit spermizidem Gel) anzuwenden der Studientherapie
• Kompetent, ein von einer unabhängigen Ethikkommission/einem institutionellen Überprüfungsgremium/einem Forschungsethikgremium (IEC/IRB/REB) genehmigtes Einwilligungsformular zu verstehen, zu unterzeichnen und zu datieren

Ausschlusskriterien:

• Vorbestehende sensorische Neuropathie Grad ≥ 2
• Vorbestehende motorische Neuropathie Grad ≥ 2
• Unkontrollierte Metastasen des Zentralnervensystems
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Jegliche Antikrebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich: niedermolekulare Verbindungen, Immuntherapie, Chemotherapie, monoklonale Antikörpertherapie, Strahlentherapie oder andere Mittel zur Behandlung von Krebs (antihormonelle Therapie als adjuvante Therapie für Östrogen im Frühstadium -Rezeptor (ER)-positiver Brustkrebs wird für die Zwecke dieses Protokolls nicht als Krebstherapie betrachtet)
• Patienten mit unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Immuntherapie, die hohe Steroiddosen (≥ 40 mg/Tag Prednison) erfordern, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Alle P-Glykoprotein (P-gp)-Induktoren/-Inhibitoren oder starke Cytochrom P4503A (CYP3A)-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Thromboembolische Ereignisse und/oder Blutungsstörungen ≤ 14 Tage (z. B. tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE)) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Dokumentierte Anamnese eines zerebralen vaskulären Ereignisses (Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzsymptome (einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz) gemäß New York Heart Association Klasse III-IV innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von Enfortumab vedotin.
• Bekanntes Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS)
• Probanden mit einem positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper. Patienten mit einem negativen Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) sind mit einer geeigneten antiviralen Prophylaxe zugelassen.
• Aktive Hepatitis-C-Infektion. Patienten, die wegen einer Hepatitis-C-Infektion behandelt wurden, können eingeschlossen werden, wenn sie ein anhaltendes virologisches Ansprechen von ≥ 12 Wochen dokumentiert haben.
• Dekompensierte Lebererkrankung, nachgewiesen durch klinisch signifikanten Aszites, der auf diuretische Therapie, hepatische Enzephalopathie oder Koagulopathie nicht anspricht
• Bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe des Prüfpräparats Enfortumab Vedotin (ASG-22CE)
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Anzeichen einer Resterkrankung einer zuvor diagnostizierten Malignität. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, ohne Anzeichen einer Progression, lokalisiertem Prostatakrebs mit niedrigem oder sehr niedrigem Risiko unter aktiver Überwachung/beobachtetem Abwarten ohne Behandlungsabsicht oder Karzinom in situ zu irgendeinem Zeitpunkt (falls vollständig Resektion durchgeführt wurde) sind erlaubt.
• Vorgeschichte von unkontrolliertem Diabetes mellitus oder diabetischer Neuropathie innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Unkontrollierter Diabetes ist definiert als Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % oder HbA1c > 7 bis < 8 % mit begleitenden Diabetessymptomen (Polyurie oder Polydipsie), die nicht anderweitig erklärt werden.
• Derzeit systemische antimikrobielle Behandlung wegen aktiver Infektion (viral, bakteriell oder durch Pilze) zum Zeitpunkt der ersten Dosis von Enfortumab Vedotin. Eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist zulässig.
• Zustand oder Situation, die den Probanden einem erheblichen Risiko aussetzen, die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Probanden an der Studie erheblich beeinträchtigen können
• Jede medizinische, psychiatrische, süchtige oder andere Art von Störung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigt, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und/oder Verfahren einzuhalten

• Hat Augenerkrankungen wie:

  • Aktive Infektion oder Hornhautgeschwür (z. Keratitis)
  • Monokularität
  • Geschichte der Hornhauttransplantation
  • Kontaktlinsenabhängig (bei Kontaktlinsenträger muss während der gesamten Studiendauer auf Brille umgestellt werden können)
  • Unkontrolliertes Glaukom (topische Medikamente erlaubt)
  • Unkontrollierte oder fortschreitende Retinopathie, feuchte Makuladegeneration, Uveitis, Papillenödem oder Sehstörungen