Исследование возрастающих доз ASG-22CE, применяемых в качестве монотерапии у субъектов с метастатическим уротелиальным раком и другими злокачественными солидными опухолями, экспрессирующими нектин-4

Критерии включения:

• Эскалация дозы, почечная недостаточность и расширенные когорты, получавшие лечение CPI: гистологически подтвержденная переходно-клеточная карцинома уротелия (TCCU) (т. е. рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника или уретры). Подходят субъекты с уротелиальной карциномой с плоскоклеточной дифференцировкой или смешанными типами клеток.
• Когорта расширения яичников: Субъекты с рецидивирующим заболеванием или гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом III/IV стадии эпителиального рака яичников, рака фаллопиевой трубы или первичной перитонеальной карциномы, которые ранее прогрессировали во время приема или в течение 6 месяцев после завершения схемы, содержащей платину.
• Расширенная когорта НМРЛ: гистологический или цитологический диагноз НМРЛ (плоскоклеточный или неплоскоклеточный или НМРЛ-неуточненный)
• Повышение дозы, почечная недостаточность, немелкоклеточный рак легкого и расширенные когорты, получавшие CPI: для субъектов с уротелиальным раком и немелкоклеточным раком легкого: субъекты должны представить опухолевые ткани для экспрессии нектина-4. Зачисление этих субъектов не зависит от иммуногистохимии с использованием H-Score (IHC H-Score).
• Когорта расширения яичников: у субъектов должна быть положительная опухолевая ткань (показатель IHC H ≥150) для экспрессии нектина-4.
• Для когорт с повышением дозы, НМРЛ и увеличением яичников: субъект должен иметь неудачный хотя бы один предшествующий режим химиотерапии по поводу метастатического заболевания (субъекты с уротелиальным раком и раком мочевого пузыря не обязаны иметь неэффективный предыдущий режим химиотерапии, если они считаются непригодными для химиотерапии на основе цисплатина).
• Для расширенной когорты, получавшей CPI: Субъект должен пройти предварительное лечение CPI в условиях метастазирования.
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST (версия 1.1).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
• Отрицательный тест на беременность (женщины детородного возраста)

• Гематологическая функция:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 10^9/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Почечная функция, как указано ниже: эскалация дозы, НМРЛ, увеличение яичников и CPI, получавшие экспансивные когорты: клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта или по результатам 24-часового сбора мочи. Для когорты расширения почечной недостаточности: оценка клиренса креатинина ≥15 мл/мин и
• Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы)
• Сывороточный альбумин ≥2,5 г/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 1,5 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 1,5 x ВГН
• Международное нормальное отношение (МНО) < 1,3 или ≤ установленной ВГН (или ≤ 3,0 при терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны дать согласие на использование принятых с медицинской точки зрения методов двойного барьера контрацепции (например, барьерных методов, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) во время исследования и по крайней мере через 6 месяцев после окончания. исследовательской терапии
• Компетентен для понимания, подписания и датирования формы информированного согласия, утвержденной независимым комитетом по этике/институциональным наблюдательным советом/советом по исследовательской этике (IEC/IRB/REB).

Критерий исключения:

• Существовавшая ранее сенсорная невропатия ≥ 2 степени
• Ранее существовавшая моторная невропатия ≥ 2 степени
• Неконтролируемые метастазы в центральную нервную систему
• Использование любого исследуемого препарата в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Любая противораковая терапия в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, включая низкомолекулярную терапию, иммунотерапию, химиотерапию, терапию моноклональными антителами, лучевую терапию или любые другие средства для лечения рака (антигормональная терапия, назначаемая в качестве адъювантной терапии при ранней стадии эстрогена). рецептор (ER) положительный рак молочной железы не считается терапией рака для целей этого протокола)
• Субъекты с нежелательными явлениями, связанными с иммунотерапией, требующие высоких доз стероидов (≥ 40 мг/день преднизолона), не подходят.
• Любые индукторы/ингибиторы P-гликопротеина (P-gp) или сильные ингибиторы цитохрома P4503A (CYP3A) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Тромбоэмболические явления и/или нарушения свертываемости крови ≤ 14 дней (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или легочная эмболия (ТЭЛА)) до введения первой дозы исследуемого препарата
• Документально подтвержденный анамнез церебрального сосудистого события (инсульт или транзиторная ишемическая атака), нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда или сердечных симптомов (включая застойную сердечную недостаточность), соответствующих классу III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, в течение 6 месяцев до первой дозы энфортумаба. ведотин.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Субъекты с положительным поверхностным антигеном гепатита В и/или ядерным антителом против гепатита В. Субъектам с отрицательным результатом анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) разрешается пройти соответствующую противовирусную профилактику.
• Активная инфекция гепатита С. Субъекты, получавшие лечение от гепатита С, могут быть включены, если у них подтвержден устойчивый вирусологический ответ в течение ≥ 12 недель.
• Декомпенсированное заболевание печени, о чем свидетельствует клинически значимый асцит, рефрактерный к терапии диуретиками, печеночная энцефалопатия или коагулопатия
• Известная чувствительность к любому из ингредиентов исследуемого препарата энфортумаб ведотин (ASG-22CE)
• Серьезная операция в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата или любых признаков остаточного заболевания от ранее диагностированного злокачественного новообразования. Субъекты с немеланомным раком кожи, локализованным раком предстательной железы, получавшим лечение с целью излечения без признаков прогрессирования, локализованным раком предстательной железы низкого или очень низкого риска под активным наблюдением/выжидательным наблюдением без намерения лечить, или карциномой in situ в любое время (если она завершена). была выполнена резекция) разрешены.
• История неконтролируемого сахарного диабета или диабетической невропатии в течение 3 месяцев после первой дозы исследуемого препарата. Неконтролируемый диабет определяется как уровень гемоглобина A1C (HbA1c) ≥ 8% или HbA1c от > 7 до < 8% с сопутствующими симптомами диабета (полиурия или полидипсия), которые иначе не объясняются.
• В настоящее время получает системную противомикробную терапию по поводу активной инфекции (вирусной, бактериальной или грибковой) во время введения первой дозы энфортумаба ведотина. Разрешена рутинная антимикробная профилактика.
• Состояние или ситуация, которые могут подвергнуть субъекта значительному риску, могут исказить результаты исследования или могут существенно помешать участию субъекта в исследовании.
• Любое медицинское, психиатрическое, аддиктивное или другое расстройство, которое ставит под угрозу способность субъекта давать письменное информированное согласие и/или соблюдать процедуры.

• Имеет глазные заболевания, такие как:

  • Активная инфекция или язва роговицы (например, кератит)
  • Монокулярность
  • История трансплантации роговицы
  • Зависит от контактных линз (при использовании контактных линз необходимо иметь возможность переключаться на очки в течение всего периода исследования)
  • Неконтролируемая глаукома (разрешены местные препараты)
  • Неконтролируемая или развивающаяся ретинопатия, влажная дегенерация желтого пятна, увеит, отек диска зрительного нерва или поражение диска зрительного нерва