Un estudio de dosis crecientes de ASG-22CE administradas como monoterapia en sujetos con cáncer urotelial metastásico y otros tumores sólidos malignos que expresan nectina-4

Criterios de inclusión:

• Cohortes de aumento de dosis, insuficiencia renal y expansión tratada con CPI: Carcinoma de células de transición del urotelio (TCCU) confirmado histológicamente (es decir, cáncer de vejiga, pelvis renal, uréter o uretra). Los sujetos con carcinoma urotelial con diferenciación escamosa o tipos de células mixtas son elegibles.
• Cohorte de expansión ovárica: Sujetas con enfermedad recurrente o diagnóstico confirmado histológica o citológicamente en estadio III/IV de cáncer de ovario epitelial, cáncer de trompa de Falopio o carcinoma peritoneal primario que han progresado previamente mientras recibían o dentro de los 6 meses de haber completado un régimen que contenía platino.
• Cohorte de expansión de NSCLC: diagnóstico histológico o citológico de NSCLC (escamoso o no escamoso o NSCLC no especificado)
• Aumento de dosis, insuficiencia renal, NSCLC y cohortes de expansión tratadas con CPI: para sujetos con cáncer urotelial y NSCLC: los sujetos deben enviar un tejido tumoral para la expresión de Nectin-4. La inscripción de estos sujetos no depende de la inmunohistoquímica utilizando el H-Score (IHC H-Score).
• Cohorte de expansión ovárica: los sujetos deben tener tejido tumoral positivo (puntuación H IHC ≥150) para la expresión de Nectin-4
• Para cohortes de aumento de dosis, NSCLC y expansión ovárica: el sujeto debe haber fracasado en al menos un régimen de quimioterapia anterior para la enfermedad metastásica (no se requiere que los pacientes con cáncer de vejiga y urotelial hayan fracasado en el régimen de quimioterapia anterior si se considera que no son aptos para la quimioterapia basada en cisplatino)
• Para la cohorte de expansión tratada con CPI: el sujeto debe haber recibido tratamiento previo con un CPI en el entorno metastásico.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible según RECIST (versión 1.1)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Esperanza de vida de ≥ 3 meses
• Prueba de embarazo negativa (mujeres en edad fértil)

• Función hematológica, de la siguiente manera (no se permiten transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de enfortumab vedotin):

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Función renal, como se indica a continuación: aumento de dosis, NSCLC, ovárico y cohortes de expansión tratadas con CPI: aclaramiento de creatinina de ≥ 30 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault o medida mediante recolección de orina de 24 horas. Para la Cohorte de Expansión de Insuficiencia Renal: aclaramiento de creatinina estimado ≥15 ml/min y
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad)
• Albúmina sérica ≥2,5 g/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 x LSN
• Razón normal internacional (INR) < 1,3 o ≤ ULN institucional (o ≤ 3,0 si está en anticoagulación terapéutica)
• Los sujetos sexualmente activos y fértiles, y sus parejas, deben aceptar usar métodos anticonceptivos de doble barrera médicamente aceptados (por ejemplo, métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el estudio y al menos 6 meses después de la finalización. de terapia de estudio
• Competente para comprender, firmar y fechar un formulario de consentimiento informado aprobado por un comité de ética independiente/junta de revisión institucional/junta de ética de la investigación (IEC/IRB/REB)

Criterio de exclusión:

• Neuropatía sensorial preexistente Grado ≥ 2
• Neuropatía motora preexistente Grado ≥ 2
• Metástasis del sistema nervioso central no controladas
• Uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Cualquier terapia contra el cáncer dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, que incluye: moléculas pequeñas, inmunoterapia, quimioterapia, terapia con anticuerpos monoclonales, radioterapia o cualquier otro agente para tratar el cáncer (terapia antihormonal administrada como terapia adyuvante para la etapa temprana de estrógeno el cáncer de mama receptor (ER) positivo no se considera terapia contra el cáncer a los efectos de este protocolo)
• Los sujetos con eventos adversos relacionados con la inmunoterapia que requieren altas dosis de esteroides (≥ 40 mg/día de prednisona) no son elegibles.
• Cualquier inductor/inhibidor de la glicoproteína P (P-gp) o inhibidores potentes del citocromo P4503A (CYP3A) en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Eventos tromboembólicos y/o trastornos hemorrágicos ≤ 14 días (p. ej., trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP)) antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Antecedentes documentados de un evento vascular cerebral (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio), angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos (incluida insuficiencia cardíaca congestiva) compatibles con la clase III-IV de la New York Heart Association en los 6 meses anteriores a la primera dosis de enfortumab vedotina.
• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• Sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B positivo y/o anticuerpo central antihepatitis B. Los sujetos con una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa pueden recibir profilaxis antiviral adecuada.
• Infección por hepatitis C activa. Los sujetos que han sido tratados por infección por hepatitis C pueden incluirse si han documentado una respuesta virológica sostenida de ≥ 12 semanas.
• Enfermedad hepática descompensada evidenciada por ascitis clínicamente significativa refractaria a la terapia con diuréticos, encefalopatía hepática o coagulopatía
• Sensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes del producto en investigación enfortumab vedotin (ASG-22CE)
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna previamente diagnosticada. Sujetos con cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa sin evidencia de progresión, cáncer de próstata localizado de bajo o muy bajo riesgo bajo vigilancia activa/espera vigilante sin intención de tratar, o carcinoma in situ en cualquier momento (si está completo). se realizó la resección) están permitidos.
• Antecedentes de diabetes mellitus no controlada o neuropatía diabética dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. La diabetes no controlada se define como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8% o HbA1c > 7 a < 8% con síntomas de diabetes asociados (poliuria o polidipsia) que no se explican de otra manera.
• Actualmente recibe tratamiento antimicrobiano sistémico para una infección activa (viral, bacteriana o fúngica) en el momento de la primera dosis de enfortumab vedotin. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.
• Condición o situación que puede poner al sujeto en riesgo significativo, puede confundir los resultados del estudio o puede interferir significativamente con la participación del sujeto en el estudio
• Cualquier trastorno médico, psiquiátrico, adictivo o de otro tipo que comprometa la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito y/o para cumplir con los procedimientos.

• Tiene condiciones oculares tales como:

  • Infección activa o úlcera corneal (p. queratitis)
  • monocularidad
  • Historia del trasplante de córnea
  • Dependiente de lentes de contacto (si usa lentes de contacto, debe poder cambiar a anteojos durante toda la duración del estudio)
  • Glaucoma no controlado (se permiten medicamentos tópicos)
  • Retinopatía no controlada o en evolución, degeneración macular húmeda, uveítis, papiledema o trastorno del disco óptico