Uno studio sulle dosi crescenti di ASG-22CE somministrato come monoterapia in soggetti con carcinoma uroteliale metastatico e altri tumori solidi maligni che esprimono nectina-4

Criterio di inclusione:

• Aumento della dose, insufficienza renale e coorti di espansione trattate con CPI: carcinoma a cellule transitorie dell'urotelio (TCCU) confermato istologicamente (cioè cancro della vescica, della pelvi renale, dell'uretere o dell'uretra). Sono ammissibili soggetti con carcinoma uroteliale con differenziazione squamosa o tipi di cellule miste.
• Coorte di espansione ovarica: soggetti con malattia ricorrente o diagnosi di stadio III/IV confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario che sono precedentemente progrediti durante il trattamento o entro 6 mesi dal completamento di un regime contenente platino.
• Coorte di espansione del NSCLC: diagnosi istologica o citologica di NSCLC (squamoso o non squamoso o NSCLC non specificato)
• Escalation della dose, insufficienza renale, NSCLC e coorti di espansione trattate con CPI: per soggetti con carcinoma uroteliale e NSCLC: i soggetti devono presentare un tessuto tumorale per l'espressione di Nectin-4. L'arruolamento per questi soggetti non dipende dall'immunoistochimica utilizzando l'H-Score (IHC H-Score).
• Coorte di espansione ovarica: i soggetti devono avere tessuto tumorale positivo (punteggio IHC H ≥150) per l'espressione di nectina-4
• Per le coorti con aumento della dose, NSCLC ed espansione ovarica: il soggetto deve aver fallito almeno un precedente regime chemioterapico per malattia metastatica (i soggetti con carcinoma uroteliale e della vescica non devono aver fallito un precedente regime chemioterapico se considerati non idonei per la chemioterapia a base di cisplatino)
• Per la coorte di espansione trattata con CPI: il soggetto deve aver ricevuto un trattamento precedente con un CPI nel contesto metastatico.
• I soggetti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST (versione 1.1)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
• Test di gravidanza negativo (donne in età fertile)

• Funzionalità ematologica, come segue (non sono consentite trasfusioni di globuli rossi o piastrine entro 14 giorni dalla prima dose di enfortumab vedotin):

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Funzionalità renale, come segue: Aumento della dose, NSCLC, ovarico e coorti di espansione trattate con CPI: clearance della creatinina ≥ 30 ml/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault o misurata mediante la raccolta delle urine delle 24 ore. Per la coorte di espansione dell'insufficienza renale: stima della clearance della creatinina ≥15 ml/min e
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma)
• Albumina sierica ≥2,5 g/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 1,5 x ULN
• International normal ratio (INR) < 1,3 o ≤ ULN istituzionale (o ≤ 3,0 se in terapia anticoagulante)
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi a doppia barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante lo studio e almeno 6 mesi dopo la conclusione della terapia in studio
• Competente a comprendere, firmare e datare un modulo di consenso informato approvato da un comitato etico indipendente/comitato di revisione istituzionale/comitato etico di ricerca (IEC/IRB/REB)

Criteri di esclusione:

• Neuropatia sensoriale preesistente Grado ≥ 2
• Neuropatia motoria preesistente Grado ≥ 2
• Metastasi incontrollate del sistema nervoso centrale
• Uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Qualsiasi terapia antitumorale entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, tra cui: piccole molecole, immunoterapia, chemioterapia, terapia con anticorpi monoclonali, radioterapia o qualsiasi altro agente per il trattamento del cancro (terapia anti-ormonale somministrata come terapia adiuvante per gli estrogeni in stadio iniziale il carcinoma mammario positivo al recettore (ER) non è considerato terapia antitumorale ai fini del presente protocollo)
• I soggetti con eventi avversi correlati all'immunoterapia che richiedono alte dosi di steroidi (≥ 40 mg/die di prednisone) non sono ammissibili.
• Qualsiasi induttore/inibitore della glicoproteina P (P-gp) o forte inibitore del citocromo P4503A (CYP3A) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Eventi tromboembolici e/o disturbi emorragici ≤ 14 giorni (ad esempio, trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP)) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Anamnesi documentata di evento vascolare cerebrale (ictus o attacco ischemico transitorio), angina instabile, infarto del miocardio o sintomi cardiaci (inclusa insufficienza cardiaca congestizia) coerenti con la Classe III-IV della New York Heart Association entro 6 mesi prima della prima dose di enfortumab vedotin.
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
• Soggetti con antigene di superficie dell'epatite B positivo e/o anticorpo anti-epatite B core. I soggetti con un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) negativo sono ammessi con un'appropriata profilassi antivirale.
• Infezione attiva da epatite C. I soggetti che sono stati trattati per l'infezione da epatite C possono essere inclusi se hanno documentato una risposta virologica sostenuta di ≥ 12 settimane.
• Malattia epatica scompensata come evidenziato da ascite clinicamente significativa refrattaria alla terapia diuretica, encefalopatia epatica o coagulopatia
• Sensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti del prodotto sperimentale enfortumab vedotin (ASG-22CE)
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio, o qualsiasi evidenza di malattia residua da un tumore maligno precedentemente diagnosticato. Soggetti con carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo senza evidenza di progressione, carcinoma prostatico localizzato a rischio basso o molto basso sotto sorveglianza attiva/vigile attesa senza intenzione di trattare, o carcinoma in situ di qualsiasi tempo (se completo è stata eseguita la resezione) sono consentiti.
• Storia di diabete mellito non controllato o neuropatia diabetica entro 3 mesi dalla prima dose del farmaco in studio. Il diabete non controllato è definito come emoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8% o HbA1c > 7 a < 8% con sintomi del diabete associati (poliuria o polidipsia) che non sono altrimenti spiegati.
• Attualmente in trattamento antimicrobico sistemico per infezione attiva (virale, batterica o fungina) al momento della prima dose di enfortumab vedotin. È consentita la profilassi antimicrobica di routine.
• Condizione o situazione che può mettere il soggetto a rischio significativo, può confondere i risultati dello studio o può interferire in modo significativo con la partecipazione del soggetto allo studio
• Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico, di dipendenza o altro tipo che comprometta la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto e/o di rispettare le procedure

• Ha condizioni oculari come:

  • Infezione attiva o ulcera corneale (ad es. cheratite)
  • Monocularità
  • Storia del trapianto di cornea
  • Dipendente da lenti a contatto (se si utilizzano lenti a contatto, deve essere in grado di passare agli occhiali durante l'intera durata dello studio)
  • Glaucoma non controllato (farmaci topici consentiti)
  • Retinopatia incontrollata o in evoluzione, degenerazione maculare umida, uveite, papilledema o disturbo del disco ottico