Studie eskalujících dávek ASG-22CE podávaných jako monoterapie u pacientů s metastatickým uroteliálním karcinomem a jinými zhoubnými solidními nádory, které exprimují nektin-4

Kritéria pro zařazení:

• Eskalace dávky, Renální insuficience a expanze léčené CPI: Histologicky potvrzený přechodný buněčný karcinom urotelu (TCCU) (tj. rakovina močového měchýře, ledvinové pánvičky, močovodu nebo močové trubice). Subjekty s uroteliálním karcinomem se skvamózní diferenciací nebo smíšenými buněčnými typy jsou způsobilé.
• Skupina expanze vaječníků: Subjekty s rekurentním onemocněním nebo histologicky nebo cytologicky potvrzeným stádiem III/IV diagnózy epiteliálního karcinomu vaječníků, karcinomu vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu, u kterých došlo k progresi dříve při užívání nebo do 6 měsíců po dokončení režimu obsahujícího platinu.
• NSCLC expanzní kohorta: Histologická nebo cytologická diagnóza NSCLC (skvamózní nebo neskvamózní nebo NSCLC – nespecifikováno)
• Eskalace dávky, renální insuficience, NSCLC a kohorty expanze léčené CPI: Pro subjekty s uroteliální rakovinou a NSCLC: Subjekty musí předložit nádorovou tkáň pro expresi nektinu-4. Zápis pro tyto subjekty není závislý na imunohistochemii pomocí H-skóre (IHC H-skóre).
• Skupina ovariální expanze: Subjekty musí mít pozitivní nádorovou tkáň (IHC H-skóre ≥150) pro expresi nektinu-4
• Pro kohorty s eskalací dávky, NSCLC a expanzí ovarií: U subjektu musel selhat alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim pro metastatické onemocnění (u subjektů s uroteliálním onemocněním a karcinomem močového měchýře se nevyžaduje, aby selhal předchozí režim chemoterapie, pokud jsou považovány za nevhodné pro chemoterapii založenou na cisplatině)
• Pro kohortu expanze léčené CPI: Subjekt musí mít předchozí léčbu pomocí CPI v metastatickém nastavení.
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST (verze 1.1)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Negativní těhotenský test (ženy ve fertilním věku)

• Hematologická funkce, a to následovně (do 14 dnů od první dávky enfortumab vedotinu nejsou povoleny žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček):

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Renální funkce následovně: Eskalace dávky, NSCLC, ovariální a expanzní kohorty léčené CPI: clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo měřeno 24hodinovým sběrem moči. Pro kohortu expanze renální insuficience: odhad clearance kreatininu ≥15 ml/min a
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normy)
• Sérový albumin ≥2,5 g/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 1,5 x ULN
• Mezinárodní normální poměr (INR) < 1,3 nebo ≤ ústavní ULN (nebo ≤ 3,0 při terapeutické antikoagulaci)
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných dvoubariérových metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) během studie a alespoň 6 měsíců po jejím ukončení. studijní terapie
• Kompetentní porozumět, podepsat a datovat schválený formulář informovaného souhlasu nezávislou etickou komisí / institucionálním kontrolním výborem / výborem pro etiku výzkumu (IEC/IRB/REB)

Kritéria vyloučení:

• Preexistující senzorická neuropatie Stupeň ≥ 2
• Preexistující motorická neuropatie Stupeň ≥ 2
• Nekontrolované metastázy centrálního nervového systému
• Použití jakéhokoli hodnoceného léčiva během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva
• Jakákoli protinádorová terapie během 14 dnů před první dávkou studovaného léku, včetně: malých molekul, imunoterapie, chemoterapie, terapie monoklonálními protilátkami, radioterapie nebo jakýchkoli jiných látek k léčbě rakoviny (antihormonální terapie podávaná jako adjuvantní terapie pro rané stadium estrogenu rakovina prsu s pozitivním receptorem (ER) se pro účely tohoto protokolu nepovažuje za terapii rakoviny)
• Subjekty s nežádoucími účinky souvisejícími s imunoterapií vyžadujícími vysoké dávky steroidů (≥ 40 mg/den prednisonu) nejsou vhodní.
• Jakékoli induktory/inhibitory glykoproteinu P (P-gp) nebo silné inhibitory cytochromu P4503A (CYP3A) během 14 dnů před první dávkou studovaného léku
• Tromboembolické příhody a/nebo poruchy krvácení ≤ 14 dní (např. hluboká žilní trombóza (DVT) nebo plicní embolie (PE)) před první dávkou studovaného léku
• Zdokumentovaná anamnéza cerebrální vaskulární příhody (mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo srdečních příznaků (včetně městnavého srdečního selhání) v souladu s třídou III-IV podle New York Heart Association během 6 měsíců před první dávkou enfortumabu vedotin.
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo syndrom získaného selhání imunity (AIDS)
• Subjekty s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B a/nebo základní protilátkou proti hepatitidě B. Subjektům s negativním testem polymerázové řetězové reakce (PCR) je povolena vhodná antivirová profylaxe.
• Aktivní infekce hepatitidou C. Subjekty, které byly léčeny pro infekci hepatitidy C, mohou být zahrnuty, pokud mají zdokumentovanou trvalou virologickou odpověď ≥ 12 týdnů.
• Dekompenzované onemocnění jater prokázané klinicky významným ascitem refrakterním k diuretické léčbě, jaterní encefalopatií nebo koagulopatií
• Známá citlivost na kteroukoli složku hodnoceného přípravku enfortumab vedotin (ASG-22CE)
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studovaného léku
• Anamnéza jiné malignity během 3 let před první dávkou studovaného léku nebo jakýkoli důkaz reziduálního onemocnění z dříve diagnostikované malignity. Subjekty s nemelanomovým karcinomem kůže, lokalizovaným karcinomem prostaty léčeným s kurativním záměrem bez známek progrese, nízkorizikovým nebo velmi nízkým rizikem lokalizovaným karcinomem prostaty pod aktivním dohledem/bdělým čekáním bez záměru léčit, nebo karcinomem in situ kdykoli (pokud je kompletní byla provedena resekce) jsou povoleny.
• Anamnéza nekontrolovaného diabetes mellitus nebo diabetické neuropatie do 3 měsíců od první dávky studovaného léku. Nekontrolovaný diabetes je definován jako hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % nebo HbA1c > 7 až < 8 % s přidruženými příznaky diabetu (polyurie nebo polydipsie), které nejsou jinak vysvětleny.
• V současné době dostává systémovou antimikrobiální léčbu aktivní infekce (virové, bakteriální nebo plísňové) v době první dávky enfortumab vedotinu. Rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena.
• Stav nebo situace, která může vystavit subjekt významnému riziku, může zkreslit výsledky studie nebo může významně narušit účast subjektu ve studii
• Jakákoli lékařská, psychiatrická, návyková nebo jiná porucha, která ohrožuje schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas a/nebo dodržovat postupy

• Má oční onemocnění, jako jsou:

  • Aktivní infekce nebo vřed rohovky (např. keratitida)
  • Monokularita
  • Historie transplantace rohovky
  • Závisí na kontaktních čočkách (pokud používáte kontaktní čočky, musíte mít možnost přejít na brýle během celé doby studia)
  • Nekontrolovaný glaukom (topické léky povoleny)
  • Nekontrolovaná nebo vyvíjející se retinopatie, mokrá makulární degenerace, uveitida, edém papily nebo porucha optické ploténky