Stereotaktische Strahlentherapie und Ipilimumab bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Melanom

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Histologische Diagnose eines Melanoms mit Metastasierung eines viszeralen Organs (Lunge, Leber, Gehirn, Nebenniere, Lymphknotenstation außerhalb der regionalen Lymphdrainage der primären Wirbelkörper)
• 1–3 Stellen mit metastatischer Erkrankung, die von SABR angegriffen werden können
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 2000/ul
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/ul
• Blutplättchen >= 75 x 10^3/µL
• Hämoglobin >= 9 g/dl (>= 80 g/l; kann transfundiert werden)
• Kreatinin =< 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN für Patienten ohne Lebermetastasen, =< 5-fach für Lebermetastasen
• Bilirubin = < 2,0 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin weniger als 3,0 mg/dl haben muss)
• Keine aktive oder chronische Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der gesamten Studie und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird

  • WOCBP umfasst alle Frauen, die eine Menarche erlebt haben und sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder sich nicht in der Postmenopause befinden; Postmenopause ist definiert als:

    • Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache, oder
    • Für Frauen mit unregelmäßigen Menstruationsperioden, die eine Hormonersatztherapie (HRT) einnehmen, ein dokumentierter Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) >= 35 mIU/ml
  • Frauen, die orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Zwerchfell, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder Abstinenz praktizieren oder wenn der Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollte davon ausgegangen werden, dass er im gebärfähigen Alter ist
  • Bei WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Ipilimumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen
  • Männer im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Studie (und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats) eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Empfängnis zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird

Ausschlusskriterien:

• Jede andere bösartige Erkrankung, an der der Patient seit weniger als 3 Jahren krankheitsfrei ist, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem und geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Autoimmunerkrankung: Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen in der Vorgeschichte, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit symptomatischen Erkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes). , Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]); motorische Neuropathie, bei der angenommen wird, dass sie autoimmunen Ursprung hat (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia Gravis)
• Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers die Verabreichung von Ipilimumab gefährlich macht oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse (UE) erschwert, wie z. B. eine Erkrankung, die mit häufigem Durchfall einhergeht
• Jede nicht-onkologische Impftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten (bis zu 1 Monat vor oder nach einer Ipilimumab-Dosis)
• Eine Vorgeschichte einer früheren Behandlung mit Ipilimumab oder einem früheren Cluster-of-Differenzierungs-(CD)137-Agonisten oder zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigen-4-(CTLA-4)-Inhibitor oder -Agonisten
• Eine Vorgeschichte einer vorherigen Behandlung mit Anti-Programmed-Death (PD)-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern
• Begleittherapie mit einem der folgenden Medikamente: Interleukin (IL)-2, Interferon, andere nicht in der Studie untersuchte Immuntherapien, zytotoxische Chemotherapie, andere Prüftherapien
• Begleittherapie mit Immunsuppressiva oder chronische Anwendung systemischer Kortikosteroide
• Muss vor der Einschreibung 2 Wochen lang auf vorherige systemische Therapien verzichtet haben; Patienten, die zuvor mit einer systemischen Therapie adjuvant oder wegen einer metastasierten Erkrankung behandelt wurden, bleiben berechtigt, solange sie weiterhin alle anderen Zulassungskriterien erfüllen (oligometastatisch, keine viszeralen Metastasen > 5 cm, berechtigt für SABR).
• Vorherige Strahlentherapie, die nach Ermessen des behandelnden Arztes SABR unsicher macht
• Keine Hinweise auf Pleuraerguss oder Aszites
• Herzinsuffizienz > Klasse II New York Heart Association (NYHA) oder instabile Angina pectoris
• Herzventrikuläre Arrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern
• Größere Operation, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Eine viszerale Metastase größer als 5 cm
• Eine viszerale Metastase, die aufgrund ihrer Lage nicht sicher mit SABR behandelt werden kann

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), wie oben definiert, die:

  • nicht bereit oder nicht in der Lage sind, während der gesamten Studiendauer und für mindestens 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden, oder
  • Zu Studienbeginn einen positiven Schwangerschaftstest haben oder
  • Sind schwanger oder stillen
• Gefangene oder Personen, die wegen der Behandlung einer psychischen oder physischen (z. B. Infektions-) Krankheit zwangsweise inhaftiert (unfreiwillig inhaftiert) werden
• Sie haben eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenartigkeit gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit dem Studienmedikament oder Hilfsstoffen verwandt sind, oder gegenüber Dimethylsulfoxid (DMSO).
• Personen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Behandlung und für mindestens 8 Wochen nach Absetzen von Ipilimumab eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Sexuell aktive WOCBP müssen im Verlauf der Studie eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, sodass das Risiko eines Misserfolgs minimiert wird. Vor der Studieneinschreibung muss WOCBP darüber informiert werden, wie wichtig es ist, während der Studienteilnahme eine Schwangerschaft zu vermeiden, und über die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft. Bei allen WOCBP MUSS ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen, bevor sie zum ersten Mal Ipilimumab erhalten. Ist der Schwangerschaftstest positiv, darf die Patientin kein Ipilimumab erhalten und nicht in die Studie aufgenommen werden