Radioterapia estereotáctica e ipilimumab en el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Diagnóstico histológico de melanoma con enfermedad metastásica en un órgano visceral (pulmón, hígado, cerebro, suprarrenal, estación ganglionar fuera del drenaje linfático regional de los cuerpos vertebrales primarios)
• 1-3 sitios de enfermedad metastásica que pueden ser atacados por SABR
• Glóbulos blancos (WBC) >= 2000/uL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/uL
• Plaquetas >= 75 x 10^3/ul
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 80 g/L; se puede transfundir)
• Creatinina =< 2,0 x límite superior de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x ULN para pacientes sin metástasis hepáticas, =< 5 veces para metástasis hepáticas
• Bilirrubina =< 2,0 x ULN, (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
• Sin infección activa o crónica por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación, de forma que se minimice el riesgo de embarazo.

  • WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica; La posmenopausia se define como:

    • Amenorrea >= 12 meses consecutivos sin otra causa, o
    • Para mujeres con períodos menstruales irregulares y que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) >= 35 mUI/mL
  • Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o donde su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil
  • WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas antes del inicio de ipilimumab
  • Los hombres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio (y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación) de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.

Criterio de exclusión:

• Cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 3 años, a excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado y curado adecuadamente, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ del cuello uterino.
• Enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis progresiva sistémica [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico , vasculitis autoinmune [por ejemplo, Granulomatosis de Wegener]); neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. Síndrome de Guillain-Barré y Miastenia Gravis)
• Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de ipilimumab sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos (EA), como una condición asociada con diarrea frecuente.
• Cualquier terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas (hasta 1 mes antes o después de cualquier dosis de ipilimumab)
• Antecedentes de tratamiento previo con ipilimumab o agonista previo del grupo de diferenciación (CD) 137 o inhibidor o agonista del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4)
• Antecedentes de tratamiento previo con anticuerpos anti-muerte programada (PD)-1 o anti-PD-L1
• Terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: interleucina (IL)-2, interferón, otros regímenes de inmunoterapia que no pertenecen al estudio, quimioterapia citotóxica, otras terapias de investigación
• Terapia concomitante con inmunosupresores o uso crónico de corticoides sistémicos
• Debe estar sin terapias sistémicas previas durante 2 semanas antes de la inscripción; los pacientes que han sido tratados previamente con terapia sistémica adyuvante o por enfermedad metastásica siguen siendo elegibles siempre y cuando sigan cumpliendo con todos los demás criterios de elegibilidad (oligometastásico, sin metástasis visceral > 5 cm, elegible para SABR)
• Radioterapia previa que, a criterio del médico tratante, hace que SABR no sea seguro
• Sin evidencia de derrame pleural o ascitis
• Insuficiencia cardíaca congestiva > clase II de la New York Heart Association (NYHA) o angina inestable
• Arritmias ventriculares cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico
• Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Una metástasis visceral mayor de 5 cm.
• Una metástasis visceral que debido a su ubicación no se puede tratar de manera segura con SABR

• Mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas anteriormente que:

  • No desea o no puede usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 8 semanas después de la suspensión del fármaco del estudio, o
  • Tener una prueba de embarazo positiva al inicio, o
  • Está embarazada o amamantando
• Prisioneros o sujetos que son detenidos obligatoriamente (encarcelados involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., infecciosa)
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos relacionados químicamente con el fármaco del estudio, o excipientes o con dimetilsulfóxido (DMSO)
• Las personas con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado durante todo el tratamiento y durante al menos 8 semanas después de suspender ipilimumab.
• Los WOCBP sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el curso del estudio, de tal manera que se minimice el riesgo de fracaso; antes de la inscripción en el estudio, se debe informar a la WOCBP sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el estudio y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional; todos los WOCBP DEBEN tener una prueba de embarazo negativa antes de recibir ipilimumab por primera vez; si la prueba de embarazo es positiva, la paciente no debe recibir ipilimumab y no debe inscribirse en el estudio