Radioterapia stereotaktyczna i ipilimumab w leczeniu chorych na czerniaka z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Rozpoznanie histologiczne czerniaka z przerzutami do narządu trzewnego (płuca, wątroba, mózg, nadnercza, stacja węzłowa poza regionalnym drenażem limfatycznym trzonów kręgów pierwotnych)
• 1-3 miejsca choroby przerzutowej, które mogą być celem SABR
• Białe krwinki (WBC) >= 2000/ul
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ul
• Płytki >= 75 x 10^3/ul
• Hemoglobina >= 9 g/dl (>= 80 g/l; może być przetaczana)
• Kreatynina =< 2,0 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x górna granica normy dla pacjentów bez przerzutów do wątroby, =< 5 razy dla przerzutów do wątroby
• Bilirubina =< 2,0 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl)
• Brak aktywnego lub przewlekłego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie badania i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu, w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę

  • WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie; okres pomenopauzalny definiuje się jako:

    • Brak miesiączki >= 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny lub
    • U kobiet z nieregularnymi miesiączkami i stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy >= 35 mIU/ml
  • Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne (produkty dopochwowe, plastry na skórę, produkty wszczepiane lub wstrzykiwane) lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka domaciczna lub metody barierowe (membrany, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję lub gdy ich partner jest bezpłodny (np. po wazektomii), należy uznać, że mogą zajść w ciążę
  • WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu
  • Mężczyźni w wieku ojcowskim muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć poczęcia w trakcie badania (i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu) w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę

Kryteria wyłączenia:

• Każdy inny nowotwór, od którego pacjentka nie chorowała przez mniej niż 3 lata, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy
• Choroby autoimmunologiczne: pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobami objawowymi w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina układowa], toczeń rumieniowaty układowy) autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]); neuropatia ruchowa uważana za podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre i myasthenia gravis)
• Wszelkie podstawowe schorzenia medyczne lub psychiatryczne, które w opinii badacza uczynią podawanie ipilimumabu niebezpiecznym lub zaciemnią interpretację zdarzeń niepożądanych (AE), takich jak stan związany z częstą biegunką
• Jakakolwiek nieonkologiczna terapia szczepionkowa stosowana w profilaktyce chorób zakaźnych (do 1 miesiąca przed lub po jakiejkolwiek dawce ipilimumabu)
• Historia wcześniejszego leczenia ipilimumabem lub wcześniejszym agonistą klastra różnicowania (CD)137 lub cytotoksycznym inhibitorem lub agonistą cytotoksycznego antygenu limfocytów T 4 (CTLA-4)
• Historia wcześniejszego leczenia przeciwciałami przeciw programowanej śmierci (PD)-1 lub anty-PD-L1
• Terapia skojarzona z którymkolwiek z następujących leków: interleukina (IL)-2, interferon, inne schematy immunoterapii nieobjęte badaniem, chemioterapia cytotoksyczna, inne badane terapie
• Jednoczesna terapia lekami immunosupresyjnymi lub przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów
• Musi odstawić wcześniejsze terapie ogólnoustrojowe na 2 tygodnie przed włączeniem; pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni systemową terapią uzupełniającą lub z powodu choroby przerzutowej, kwalifikują się tak długo, jak długo spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacji (nieliczne przerzuty, brak przerzutów trzewnych > 5 cm, kwalifikujący się do SABR)
• Wcześniejsza radioterapia, która według uznania lekarza prowadzącego czyni SABR niebezpiecznym
• Brak śladów wysięku opłucnowego lub wodobrzusza
• Zastoinowa niewydolność serca > klasa II według New York Heart Association (NYHA) lub niestabilna dławica piersiowa
• Komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego
• Poważna operacja, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Przerzut trzewny większy niż 5 cm
• Przerzut trzewny, którego ze względu na lokalizację nie można bezpiecznie leczyć SABR

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), zdefiniowane powyżej, które:

  • nie chcą lub nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i przez co najmniej 8 tygodni po odstawieniu badanego leku, lub
  • Mieć pozytywny test ciążowy na początku badania lub
  • Są w ciąży lub karmią piersią
• Więźniowie lub osoby przetrzymywane przymusowo (niedobrowolnie uwięzione) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej)
• Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do badanego leku lub substancji pomocniczych lub sulfotlenku dimetylu (DMSO)
• Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 8 tygodni po zakończeniu leczenia ipilimumabem.
• Aktywny seksualnie WOCBP musi stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie badania, w sposób minimalizujący ryzyko niepowodzenia; przed włączeniem do badania należy poinformować WOCBP o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży; wszystkie WOCBP MUSZĄ mieć ujemny wynik testu ciążowego przed pierwszym otrzymaniem ipilimumabu; w przypadku pozytywnego wyniku testu ciążowego pacjentka nie może otrzymywać ipilimumabu i nie może zostać włączona do badania