Radioterapia estereotáxica e ipilimumabe no tratamento de pacientes com melanoma metastático

Critério de inclusão:

• Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Diagnóstico histológico de melanoma com doença metastática para um órgão visceral (pulmão, fígado, cérebro, adrenal, estação nodal fora da drenagem linfática regional dos corpos vertebrais primários)
• 1-3 locais de doença metastática capazes de serem direcionados por SABR
• Glóbulos brancos (WBC) >= 2000/uL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL
• Plaquetas >= 75 x 10^3/uL
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 80 g/L; pode ser transfundido)
• Creatinina =< 2,0 x limite superior do normal (ULN)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN para pacientes sem metástase hepática, =< 5 vezes para metástases hepáticas
• Bilirrubina =< 2,0 x LSN, (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
• Nenhuma infecção ativa ou crônica pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C

• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar usando um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante todo o estudo e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental, de forma que o risco de gravidez seja minimizado

  • WOCBP inclui qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa; A pós-menopausa é definida como:

    • Amenorreia >= 12 meses consecutivos sem outra causa, ou
    • Para mulheres com períodos menstruais irregulares e em terapia de reposição hormonal (TRH), um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) >= 35 mIU/mL
  • Mulheres que estão usando contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos de pele ou produtos implantados ou injetáveis) ou produtos mecânicos, como um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez, ou estão praticando abstinência ou onde seu parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia) deve ser considerado como tendo potencial para engravidar
  • WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início do ipilimumabe
  • Homens com potencial para paternidade devem usar um método contraceptivo adequado para evitar a concepção durante todo o estudo (e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental) de forma que o risco de gravidez seja minimizado

Critério de exclusão:

• Qualquer outra malignidade da qual o paciente esteja livre de doença por menos de 3 anos, com exceção de câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado e curado, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero
• Doença autoimune: pacientes com história de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com história de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico , vasculite autoimune [por exemplo, Granulomatose de Wegener]); neuropatia motora considerada de origem autoimune (ex. Síndrome de Guillain-Barré e Miastenia Gravis)
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração de ipilimumabe perigosa ou obscurecerá a interpretação de eventos adversos (EAs), como uma condição associada a diarreia frequente
• Qualquer terapia de vacina não oncológica usada para prevenção de doenças infecciosas (até 1 mês antes ou depois de qualquer dose de ipilimumabe)
• Uma história de tratamento anterior com ipilimumabe ou agonista anterior do grupo de diferenciação (CD)137 ou inibidor ou agonista do antígeno 4 de linfócitos T citotóxicos (CTLA-4)
• Uma história de tratamento anterior com anticorpos anti-morte programada (PD)-1 ou anti-PD-L1
• Terapia concomitante com qualquer um dos seguintes: interleucina (IL)-2, interferon, outros regimes de imunoterapia não incluídos no estudo, quimioterapia citotóxica, outras terapias de investigação
• Terapia concomitante com imunossupressores ou uso crônico de corticosteroides sistêmicos
• Deve estar fora de terapias sistêmicas anteriores por 2 semanas antes da inscrição; pacientes que foram previamente tratados com terapia sistêmica adjuvante ou para doença metastática permanecem elegíveis desde que continuem a atender a todos os outros critérios de elegibilidade (oligometastático, sem metástase visceral > 5 cm, elegíveis para SABR)
• Radioterapia prévia que, a critério do médico assistente, torne o SABR inseguro
• Sem evidência de derrame pleural ou ascite
• Insuficiência cardíaca congestiva > classe II New York Heart Association (NYHA) ou angina instável
• Arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica
• Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Metástase visceral maior que 5 cm
• Uma metástase visceral que, devido à sua localização, não pode ser tratada com segurança com SABR

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas acima, que:

  • Não desejam ou não podem usar um método contraceptivo aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 8 semanas após a interrupção do medicamento do estudo, ou
  • Ter um teste de gravidez positivo no início do estudo, ou
  • Está grávida ou amamentando
• Prisioneiros ou indivíduos detidos compulsoriamente (involuntariamente encarcerados) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, infecciosa)
• Ter uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento do estudo, ou excipientes ou ao dimetil sulfóxido (DMSO)
• Pessoas com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o tratamento e por pelo menos 8 semanas após a interrupção do ipilimumabe
• WOCBP sexualmente ativo deve usar um método eficaz de controle de natalidade durante o curso do estudo, de forma que o risco de falha seja minimizado; antes da inscrição no estudo, o WOCBP deve ser informado sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os fatores de risco potenciais para uma gravidez não intencional; todos os WOCBP DEVEM ter um teste de gravidez negativo antes de receber ipilimumabe pela primeira vez; se o teste de gravidez for positivo, a paciente não deve receber ipilimumabe e não deve ser incluída no estudo