Стереотаксическая лучевая терапия и ипилимумаб в лечении пациентов с метастатической меланомой

Критерии включения:

• Желание и возможность дать письменное информированное согласие
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Гистологический диагноз меланомы с метастазами во внутренние органы (легкие, печень, головной мозг, надпочечники, узловой участок вне регионарного первичного лимфооттока, тела позвонков)
• 1-3 очага метастатического заболевания, на которые может воздействовать SABR
• Лейкоциты (WBC) >= 2000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 75 x 10^3/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл (>= 80 г/л; можно переливать)
• Креатинин = < 2,0 x верхний предел нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН для пациентов без метастазов в печень, = < 5 раз для метастазов в печень
• Билирубин = < 2,0 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл)
• Отсутствие активной или хронической инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В или гепатитом С

• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 26 недель после последней дозы исследуемого продукта, таким образом, чтобы минимизировать риск беременности.

  • WOCBP включает любую женщину, которая испытала менархе и не прошла успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находится в постменопаузе; постменопауза определяется как:

    • Аменорея >= 12 месяцев подряд без другой причины, или
    • У женщин с нерегулярным менструальным циклом и принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ) документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке >= 35 мМЕ/мл.
  • Женщины, которые используют оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные препараты, кожные пластыри, имплантированные или инъекционные продукты) или механические средства, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагмы, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, или практикующие воздержание или когда их партнер бесплоден (например, вазэктомия), следует считать детородным потенциалом
  • WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 72 часов до начала приема ипилимумаба.
  • Мужчины, способные стать отцами, должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать зачатия на протяжении всего исследования (и в течение 26 недель после последней дозы исследуемого продукта) таким образом, чтобы свести к минимуму риск беременности.

Критерий исключения:

• Любое другое злокачественное новообразование, от которого у пациентки не было признаков болезни в течение менее 3 лет, за исключением адекватно пролеченного и вылеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки.
• Аутоиммунное заболевание: из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также пациенты с симптоматическими заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка). , аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]); моторная невропатия, предположительно аутоиммунного происхождения (например, Синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения)
• Любое основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение ипилимумаба опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений (НЯ), например, состояние, связанное с частой диареей.
• Любая неонкологическая вакцинотерапия, используемая для профилактики инфекционных заболеваний (до 1 месяца до или после введения любой дозы ипилимумаба)
• Предшествующее лечение ипилимумабом или предшествующим агонистом кластера дифференцировки (CD)137 или ингибитором или агонистом цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4)
• История предшествующего лечения антителами против запрограммированной смерти (PD)-1 или анти-PD-L1.
• Сопутствующая терапия любым из следующих препаратов: интерлейкин (ИЛ)-2, интерферон, другие неисследуемые схемы иммунотерапии, цитотоксическая химиотерапия, другие исследуемые терапии.
• Сопутствующая терапия иммунодепрессантами или длительное применение системных кортикостероидов
• Необходимо отказаться от предшествующей системной терапии за 2 недели до регистрации; пациенты, которые ранее получали системную терапию адъювантно или по поводу метастатического заболевания, остаются подходящими, пока они продолжают соответствовать всем другим критериям приемлемости (олигометастатический, отсутствие висцеральных метастазов > 5 см, подходящий для SABR)
• Предшествующая лучевая терапия, которая по усмотрению лечащего врача делает SABR небезопасной
• Нет признаков плеврального выпота или асцита
• Застойная сердечная недостаточность > II класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или нестабильная стенокардия
• Сердечные желудочковые аритмии, требующие антиаритмической терапии
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 2 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Висцеральные метастазы более 5 см
• Висцеральные метастазы, которые из-за своего расположения нельзя безопасно лечить с помощью SABR.

• Женщины детородного возраста (WOCBP), определенные выше, которые:

  • Не желают или не могут использовать приемлемый метод контрацепции, чтобы избежать беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата, или
  • иметь положительный тест на беременность на исходном уровне или
  • беременны или кормите грудью
• Заключенные или субъекты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного) заболевания
• Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразию на лекарственные средства, химически родственные исследуемому лекарственному средству, вспомогательным веществам или диметилсульфоксиду (ДМСО).
• Лица с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 8 недель после прекращения приема ипилимумаба.
• Сексуально активный WOCBP должен использовать эффективный метод контроля над рождаемостью в ходе исследования таким образом, чтобы свести к минимуму риск неудачи; перед включением в исследование WOCBP должен быть проинформирован о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности; все WOCBP ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста на беременность до первого приема ипилимумаба; если тест на беременность положительный, пациентка не должна получать ипилимумаб и не должна быть включена в исследование