Radioterapia stereotassica e ipilimumab nel trattamento di pazienti con melanoma metastatico

Criterio di inclusione:

• Disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Diagnosi istologica di melanoma con malattia metastatica ad un organo viscerale (polmone, fegato, cervello, surrene, stazione linfonodale al di fuori del linfodrenaggio regionale dei corpi vertebrali primari)
• 1-3 siti di malattia metastatica in grado di essere bersagliati dalla SABR
• Globuli bianchi (WBC) >= 2000/uL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/uL
• Piastrine >= 75 x 10^3/uL
• Emoglobina >= 9 g/dL (>= 80 g/L; può essere trasfuso)
• Creatinina = < 2,0 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN per pazienti senza metastasi epatiche, =< 5 volte per metastasi epatiche
• Bilirubina = < 2,0 x ULN, (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL)
• Nessuna infezione attiva o cronica da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza

  • La WOCBP include qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ooforectomia bilaterale) o che non sia in post-menopausa; la postmenopausa è definita come:

    • Amenorrea >= 12 mesi consecutivi senza un'altra causa, o
    • Per le donne con periodi mestruali irregolari e che assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) >= 35 mIU/mL
  • Donne che usano contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o che praticano l'astinenza o dove il loro partner è sterile (p. es., vasectomia) deve essere considerato potenzialmente fertile
  • I WOCBP devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio di ipilimumab
  • Gli uomini in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare il concepimento durante lo studio (e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale) in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi altro tumore maligno da cui il paziente è libero da malattia da meno di 3 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato e curato, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice
• Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, inclusa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (p. es., artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico , vasculite autoimmune [p. es., granulomatosi di Wegener]); neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (es. sindrome di Guillain-Barré e miastenia grave)
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante, che a parere dello sperimentatore renderà pericolosa la somministrazione di ipilimumab o oscurerà l'interpretazione di eventi avversi (AE), come una condizione associata a diarrea frequente
• Qualsiasi terapia vaccinale non oncologica utilizzata per la prevenzione di malattie infettive (fino a 1 mese prima o dopo qualsiasi dose di ipilimumab)
• Anamnesi di precedente trattamento con ipilimumab o precedente agonista del cluster di differenziazione (CD)137 o inibitore o agonista dell'antigene citotossico dei linfociti T 4 (CTLA-4)
• Una storia di precedente trattamento con anticorpi anti-morte programmata (PD)-1 o anti-PD-L1
• Terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti: interleuchina (IL)-2, interferone, altri regimi immunoterapici non in studio, chemioterapia citotossica, altre terapie sperimentali
• Terapia concomitante con immunosoppressori o uso cronico di corticosteroidi sistemici
• Deve essere interrotto da precedenti terapie sistemiche per 2 settimane prima dell'arruolamento; i pazienti che sono stati precedentemente trattati con terapia sistemica adiuvante o per malattia metastatica rimangono eleggibili fintanto che continuano a soddisfare tutti gli altri criteri di eleggibilità (oligometastatico, nessuna metastasi viscerale > 5 cm, eleggibile per SABR)
• Precedente radioterapia che, a discrezione del medico curante, rende la SABR non sicura
• Nessuna evidenza di versamento pleurico o ascite
• Insufficienza cardiaca congestizia > classe II New York Heart Association (NYHA) o angina instabile
• Aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica
• Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Una metastasi viscerale maggiore di 5 cm
• Una metastasi viscerale che a causa della sua posizione non può essere trattata in sicurezza con SABR

• Donne in età fertile (WOCBP), sopra definite che:

  • Non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio, o
  • Avere un test di gravidanza positivo al basale, o
  • Sono incinta o allattano
• Detenuti o soggetti che sono detenuti forzatamente (incarcerati involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, infettiva)
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al farmaco oggetto dello studio, o agli eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO)
• Le persone in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per almeno 8 settimane dopo l'interruzione di ipilimumab
• I WOCBP sessualmente attivi devono utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il corso dello studio, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di fallimento; prima dell'iscrizione allo studio, il WOCBP deve essere informato dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale; tutti i WOCBP DEVONO avere un test di gravidanza negativo prima di ricevere ipilimumab; se il test di gravidanza è positivo, la paziente non deve ricevere ipilimumab e non deve essere arruolata nello studio