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Phase-I-Dosissteigerung von oralem BAY1161909 in Kombination mit intravenösem Paclitaxel

10. Oktober 2018 aktualisiert von: Bayer

Eine offene Phase-I-Dosiseskalationsstudie zur Charakterisierung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und maximal tolerierten Dosis von oralem BAY1161909 in Kombination mit wöchentlichem intravenösem Paclitaxel, das in einem intermittierenden Dosierungsschema bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen verabreicht wird

Bestimmen Sie die Sicherheit, Verträglichkeit, maximal tolerierte Dosis (MTD) und empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) von BAY1161909 in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

BAY1161909 ist ein potenter und hochselektiver Inhibitor der Kinaseaktivität der monopolaren Spindel 1 (Mps1). Humanes Mps1 ist eine Serin-Threonin-Kinase, die als Kernkomponente des Spindelmontage-Checkpoints (SAC) fungiert, einem Schlüsselüberwachungsmechanismus, der die Anheftung von Spindel-Mikrotubuli an die Kinetochoren der Chromosomen während der Pro-Metaphase überwacht und die Übergänge in die Anaphase bis zum Stillstand stoppt Alle Chromosomen sind bi-orientiert, vollständig befestigt und an der Metaphasenplatte korrekt gespannt. Mps1 wird in der Mitosephase des Zellzyklus in proliferierenden Zellen exprimiert. Eine Überexpression von Mps1 wurde in mehreren Krebszelllinien und Tumorarten, einschließlich Lungen- und Brustkrebs, beobachtet.

Etablierte antimitotische Medikamente wie Vinca-Alkaloide, Taxane oder Epothilone aktivieren den SAC entweder durch Destabilisierung oder Stabilisierung der Mikrotubuli der Spindel, was zu einem mitotischen Arrest führt. Längerer Stillstand in der Mitose zwingt eine Zelle entweder in einen mitotischen Austritt ohne Zytokinese oder in eine mitotische Katastrophe, die zum Zelltod führt. Im Gegensatz dazu inaktivieren Mps1-Inhibitoren den SAC und beschleunigen das Fortschreiten der Zellen durch die Mitose, was schließlich zu schwerer chromosomaler Fehlsegregation, mitotischer Katastrophe und Zelltod führt. Folglich führt die Mps1-Hemmung dazu, dass die Zellen die Mitose als Reaktion auf antimitotische Medikamente nicht anhalten. Somit erhöht die Kombination von Mikrotubuli-interferierenden Mitteln und Mps1-Hemmung stark chromosomale Segregationsfehler und Zelltod und stellt daher eine effiziente Strategie zur selektiven Eliminierung von Tumorzellen dar.

Diese Studie wird versuchen, die folgenden Fragen zu beantworten:

  • Was sind die Nebenwirkungen von BAY1161909, wenn es in unterschiedlichen Dosierungen und Zeitplänen mit Paclitaxel verabreicht wird?
  • Welche Dosierung und welcher Zeitplan von BAY1161909 sollten in zukünftigen klinischen Forschungsstudien getestet werden?
  • Wie viel BAY1161909 und Paclitaxel befinden sich zu bestimmten Zeitpunkten nach der Verabreichung im Blut?
  • Zeigt die Behandlung mit BAY1161909 mit Paclitaxel einen Effekt auf das Tumorwachstum?
  • Gibt es spezifische Biomarker, die erklären könnten, warum manche Patienten auf die Behandlung ansprechen und andere nicht?

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

69

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Santa Monica, California, Vereinigte Staaten, 90403
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06510
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48201
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37203
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Vereinigte Staaten, 78229

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Männliche oder weibliche Probanden im Alter von =/> 18 Jahren
  • Patienten mit fortgeschrittenen, histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen malignen Erkrankungen (solide Tumore), die gegenüber einer Standardtherapie refraktär sind, denen keine Standardtherapie zur Verfügung steht, oder Patienten, die eine Standardbehandlung aktiv abgelehnt haben und/oder wenn nach Einschätzung des Prüfarztes eine experimentelle Behandlung klinisch ist und ethisch vertretbar.
  • Für die Erweiterungskohorte: Frauen mit histologisch oder zytologisch bestätigtem dreifach negativem Brustkrebs (TNBC)
  • Die Probanden müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit gemäß Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 haben
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1
  • Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
  • Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktionen

Ausschlusskriterien:

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder Hilfsstoffe der Präparate oder andere im Zusammenhang mit dieser Studie verabreichte Mittel
  • Nachweis einer peripheren Neuropathie Grad > 2
  • Vorgeschichte von Herzerkrankungen: dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse > II, instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate vor Studieneintritt), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate vor Studieneintritt oder Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker, Calciumkanalblocker und Digoxin sind erlaubt)
  • Vorbehandlung mit mehr als 3 Linien zytostatischer Therapien für metastasierende Erkrankungen, sofern nicht ausdrücklich zwischen Prüfarzt und Sponsor vereinbart. Probanden mit einer Vorgeschichte einer früheren Toxizität Grad =/> 3 im Zusammenhang mit der Behandlung mit Taxanen werden ausgeschlossen.
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg, trotz optimaler medizinischer Behandlung
  • Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung, d. h. Child-Pugh Klasse B oder C
  • Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: BAY1161909 + Paclitaxel
Die Teilnehmer erhielten orale Dosen von BAY1161909, beginnend mit 0,75 mg zweimal täglich, ab C1D1 in einem 2-tägigen/5-tägigen Dosierungsschema als Einzelwirkstoffbehandlung in Zyklus 1 (14 Tage) und ab C2D8 in einem 2-tägigen/5-tägigen Dosierungsschema Dosierungsschema für Tage ohne Dosierung in Kombination mit wöchentlichem intravenösem Paclitaxel an D1, D8 und D15 der 28-Tage-Zyklen. Für die pharmakokinetische (PK) Kohorte mit Einzeldosis: In Zyklus 1 erhielten die Teilnehmer eine orale Einzeldosis von 6 mg BAY1161909 auf C1D1 ohne BAY1161909-Dosierung für den Rest von Zyklus 1.
Arzneimittel: BAY1161909
Orale Gabe mit einer Anfangsdosis von 0,75 mg zweimal täglich ab C1D1 in einem Dosierungsplan von 2 Tagen an/5 Tagen ohne Dosierung als Einzelwirkstoffbehandlung in Zyklus 1 (14 Tage) und ab C2D8 an 2 Tagen an/5 Tagen Off-Dosierungsplan in 28-Tage-Zyklen. Für Einzeldosis-PK-Kohorte: eine orale Einzeldosis auf C1D1
Arzneimittel: Paclitaxel
75 mg/m^2 (anfängliche Dosiseskalation) oder 90 mg/m^2 (zweite Dosiseskalation), wöchentliche intravenöse (IV) Infusion an D1, D8 und D15 der 28-Tage-Zyklen von C2D1

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal verträgliche Dosis (MTD)
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
MTD ist definiert als die höchste orale Dosis von BAY1161909 (verabreicht in Kombination mit oder ohne i.v. Paclitaxel), die so verabreicht werden kann, dass bei nicht mehr als 30 % der Probanden während der Zyklen 1 und 2 eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt Das Sicherheitsprofil von oralem BAY1161909 wird zunächst in Kombination mit 75 mg/m^2 i.v. Paclitaxel bestimmt [MTD (75)]. Beginnend in >Kohorte 7 (12 mg 2-mal täglich [BID] BAY1161909) wird die MTD von oralem BAY1161909 dann für die Kombination mit 90 mg/m^2 i.v. Paclitaxel [MTD (90)] verfeinert.
Bis zu 2 Jahre
Anzahl der Probanden mit unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen als Maß für Sicherheit und Verträglichkeit.
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
Bis zu 2 Jahre
Plasmakonzentration von Paclitaxel, gekennzeichnet durch Cmax
Zeitfenster: C2D1 (ohne orales BAY1161909): vor der Dosis und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C2D2) und 48 Stunden (C2D3) nach Beginn der IV-Infusion auf C2D1. C2D8 (mit oralem BAY1161909): Vordosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C2D9) und 48 Stunden (C2D10) nach Beginn der Infusion auf C2D8.
C2D1 (ohne orales BAY1161909): vor der Dosis und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C2D2) und 48 Stunden (C2D3) nach Beginn der IV-Infusion auf C2D1. C2D8 (mit oralem BAY1161909): Vordosierung und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C2D9) und 48 Stunden (C2D10) nach Beginn der Infusion auf C2D8.
Plasmakonzentration von BAY1161909, gekennzeichnet durch Cmax
Zeitfenster: C1D1: vor der Dosis & 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 Stunden nach der MD auf C1D1 [12-Stunden-Probe, die vor der Verabreichung der ED zu entnehmen ist]. C1D2: vor der Dosis & 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D3), 48 (C1D4), 72 (C1D5) & 144 Stunden (C1D8 vor der Dosis) nach der MD auf C1D2 .
C1D1 (Einzeldosis-PK ohne IV-Paclitaxel), C1D2 (Mehrfachdosis-PK ohne IV-Paclitaxel; kein ED auf C1D2, MD = Morgendosis, ED = Abenddosis
C1D1: vor der Dosis & 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 Stunden nach der MD auf C1D1 [12-Stunden-Probe, die vor der Verabreichung der ED zu entnehmen ist]. C1D2: vor der Dosis & 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D3), 48 (C1D4), 72 (C1D5) & 144 Stunden (C1D8 vor der Dosis) nach der MD auf C1D2 .
Plasmakonzentration von BAY1161909, gekennzeichnet durch Cmax
Zeitfenster: C2D8 (Einzeldosis-PK mit i.v. Paclitaxel): vor der Dosis und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 Stunden nach der morgendlichen Dosis auf C2D8 [12-Stunden-Probe, die vor der Verabreichung am Abend zu entnehmen ist Dosis].
C2D8 (Einzeldosis-PK mit i.v. Paclitaxel): vor der Dosis und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 Stunden nach der morgendlichen Dosis auf C2D8 [12-Stunden-Probe, die vor der Verabreichung am Abend zu entnehmen ist Dosis].
Plasmakonzentration von BAY1161909, gekennzeichnet durch Cmax
Zeitfenster: C1D1 (nur Einzeldosis-PK-Kohorte): Prädosis und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D2), 48 (C1D3), 72 (C1D4), 96 (C1D5), 168 (C1D8), 240 (C1D11) und 336 Stunden (vor C2D1 IV-Paclitaxel-Verabreichung) nach der Morgendosis auf C1D1.
C1D1 (nur Einzeldosis-PK-Kohorte): Prädosis und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D2), 48 (C1D3), 72 (C1D4), 96 (C1D5), 168 (C1D8), 240 (C1D11) und 336 Stunden (vor C2D1 IV-Paclitaxel-Verabreichung) nach der Morgendosis auf C1D1.
Plasmakonzentration von BAY1161909, gekennzeichnet durch Cmax
Zeitfenster: C1D-7 (Probanden zur Bewertung der relativen Bioverfügbarkeit): vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D-6) und 72 (C1D-4) Stunden nach der Einzeldosis C1D-7.
C1D-7 (Probanden zur Bewertung der relativen Bioverfügbarkeit): vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D-6) und 72 (C1D-4) Stunden nach der Einzeldosis C1D-7.

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Bewertung des Tumoransprechens gemäß RECIST 1.1-Kriterien
Zeitfenster: Bis zu 2 Jahre
Bis zu 2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Bayer

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

9. Mai 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

28. April 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

2. Oktober 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. Mai 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Mai 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

15. Mai 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. Oktober 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. Oktober 2018

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 16804

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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