Escalada de dosis de fase I de BAY1161909 oral en combinación con paclitaxel intravenoso
10 de octubre de 2018 actualizado por: Bayer
Un estudio abierto de fase I de aumento de dosis para caracterizar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la dosis máxima tolerada de BAY1161909 oral en combinación con paclitaxel intravenoso semanal administrado en un programa de dosificación intermitente en sujetos con neoplasias malignas avanzadas
Determinar la seguridad, la tolerabilidad, la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase II recomendada (RP2D) de BAY1161909 en combinación con paclitaxel en sujetos con neoplasias malignas avanzadas.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
BAY1161909 es un inhibidor potente y altamente selectivo de la actividad quinasa monopolar del huso 1 (Mps1). Human Mps1 es una serina treonina quinasa que funciona como un componente central del punto de control del ensamblaje del huso (SAC), un mecanismo de vigilancia clave que monitorea la unión de los microtúbulos del huso a los cinetocoros de los cromosomas durante la pro-metafase y detiene las transiciones a la anafase hasta que todos los cromosomas están biorientados, completamente unidos y correctamente tensados en la placa metafásica. Mps1 se expresa en la fase de mitosis del ciclo celular en células en proliferación. Se ha observado la sobreexpresión de Mps1 en varias líneas de células cancerosas y tipos de tumores, incluidos los cánceres de pulmón y de mama.
Los fármacos antimitóticos establecidos, como los alcaloides de la vinca, los taxanos o las epotilonas, activan el SAC ya sea desestabilizando o estabilizando los microtúbulos del huso, lo que produce una detención mitótica. La detención prolongada en la mitosis fuerza a una célula a una salida mitótica sin citocinesis o a una catástrofe mitótica que conduce a la muerte celular. Por el contrario, los inhibidores de Mps1 inactivan el SAC y aceleran la progresión de las células a través de la mitosis, lo que finalmente da como resultado una grave segregación cromosómica, una catástrofe mitótica y la muerte celular. En consecuencia, la inhibición de Mps1 conduce a que las células no se detengan en la mitosis en respuesta a los fármacos antimitóticos. Por lo tanto, la combinación de agentes que interfieren en los microtúbulos y la inhibición de Mps1 aumenta fuertemente los errores de segregación cromosómica y la muerte celular y, por lo tanto, constituye una estrategia eficiente para eliminar selectivamente las células tumorales.
Este estudio intentará responder a las siguientes preguntas:
- ¿Cuáles son los efectos secundarios de BAY1161909 cuando se administra en diferentes niveles de dosis y horarios con paclitaxel?
- ¿Qué nivel de dosis y programa de BAY1161909 deben probarse en futuros estudios de investigación clínica?
- ¿Cuánto BAY1161909 y paclitaxel hay en la sangre en momentos específicos después de la administración?
- ¿El tratamiento con BAY1161909 con paclitaxel muestra algún efecto sobre el crecimiento tumoral?
- ¿Existen biomarcadores específicos que puedan explicar por qué algunos pacientes responden al tratamiento y otros no?
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
69
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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California
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Santa Monica, California, Estados Unidos, 90403
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06510
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
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Texas
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Sujetos masculinos o femeninos de edad =/> 18 años
- Sujetos con neoplasias malignas avanzadas confirmadas histológica o citológicamente (tumores sólidos), refractarios a cualquier terapia estándar, que no tengan terapia estándar disponible, o sujetos que rechazaron activamente cualquier tratamiento estándar y/o si, a juicio del investigador, el tratamiento experimental es clínicamente y éticamente aceptable.
- Para la cohorte de expansión: mujeres con cáncer de mama triple negativo confirmado histológica o citológicamente (TNBC)
- Los sujetos deben tener una enfermedad evaluable o medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
- Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Funciones adecuadas de la médula ósea, el hígado y los riñones.
Criterio de exclusión:
- Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a los excipientes de los preparados o a cualquier agente administrado en asociación con este estudio
- Evidencia de neuropatía periférica de Grado > 2
- Antecedentes de enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva clase > II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable (síntomas anginosos en reposo), angina de nueva aparición (en los últimos 3 meses antes del ingreso al estudio), infarto de miocardio en los últimos 3 meses antes del ingreso al estudio, o arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica (se permiten bloqueadores beta, bloqueadores de los canales de calcio y digoxina)
- Tratamiento previo con más de 3 líneas de terapias citostáticas para enfermedad metastásica a menos que se acuerde específicamente entre el investigador y el patrocinador. Se excluirán los sujetos con antecedentes de cualquier toxicidad previa de Grado =/> 3 asociada con el tratamiento con taxanos.
- Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg, a pesar del manejo médico óptimo
- Insuficiencia hepática moderada o grave, es decir, Child-Pugh clase B o C
- Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: BAY1161909 + Paclitaxel
Los participantes recibieron dosis orales de BAY1161909 a partir de 0,75 mg dos veces al día, desde C1D1 en adelante en un programa de dosificación de 2 días con 5 días de descanso como tratamiento de agente único en el ciclo 1 (14 días), y de C2D8 en adelante con 2 días de encendido/5 días. días sin programa de dosificación en combinación con paclitaxel intravenoso semanal en D1, D8 y D15 de los ciclos de 28 días.
Para la cohorte farmacocinética (PK) de dosis única: en el ciclo 1, los participantes recibieron una dosis oral única de 6 mg de BAY1161909 en C1D1 sin dosificación de BAY1161909 durante el resto del ciclo 1.
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Administrado por vía oral, con una dosis inicial de 0,75 mg dos veces al día a partir de C1D1 en un programa de dos días con/5 días sin tratamiento como agente único en el Ciclo 1 (14 días), y de C2D8 en adelante con un programa de 2 días con/5 días fuera del horario de dosificación en ciclos de 28 días.
Para la cohorte PK de dosis única: una dosis oral única en C1D1
75 mg/m^2 (aumento de dosis inicial) o 90 mg/m^2 (segundo aumento de dosis), infusión intravenosa semanal (IV) en D1, D8 y D15 de los ciclos de 28 días desde C2D1
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada (MTD)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
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La MTD se define como la dosis más alta de BAY1161909 oral (administrada en combinación con o sin paclitaxel IV) que se puede administrar de manera que no más del 30 % de los sujetos experimenten una toxicidad limitante de la dosis (DLT) durante los Ciclos 1 y 2. El perfil de seguridad de BAY1161909 oral primero se determinará en combinación con 75 mg/m^2 de paclitaxel IV [MTD (75)].
Comenzando en > la cohorte 7 (12 mg 2 veces al día [BID] BAY1161909), la MTD de BAY1161909 oral se refinará para la combinación con 90 mg/m^2 de paclitaxel IV [MTD (90)].
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Hasta 2 años
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Número de sujetos con eventos adversos y eventos adversos graves como medida de seguridad y tolerabilidad.
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
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Hasta 2 años
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Concentración plasmática de Paclitaxel caracterizada por Cmax
Periodo de tiempo: C2D1 (sin BAY1161909 oral): antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C2D2) y 48 horas (C2D3) después del inicio de la infusión IV en C2D1. C2D8 (con BAY1161909 oral): antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C2D9) y 48 horas (C2D10) después del inicio de la infusión en C2D8.
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C2D1 (sin BAY1161909 oral): antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C2D2) y 48 horas (C2D3) después del inicio de la infusión IV en C2D1. C2D8 (con BAY1161909 oral): antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C2D9) y 48 horas (C2D10) después del inicio de la infusión en C2D8.
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Concentración plasmática de BAY1161909 caracterizada por Cmax
Periodo de tiempo: C1D1: antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 horas después de la DM en C1D1 [muestra de 12 horas para recolectar antes de la administración de la ED]. C1D2: predosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D3), 48 (C1D4), 72 (C1D5) y 144 horas (predosis de C1D8) después de la DM en C1D2 .
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C1D1 (PK de dosis única sin paclitaxel IV), C1D2 (PK de dosis múltiples sin paclitaxel IV; sin ED en C1D2, MD = dosis matutina, ED = dosis nocturna
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C1D1: antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 horas después de la DM en C1D1 [muestra de 12 horas para recolectar antes de la administración de la ED]. C1D2: predosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D3), 48 (C1D4), 72 (C1D5) y 144 horas (predosis de C1D8) después de la DM en C1D2 .
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Concentración plasmática de BAY1161909 caracterizada por Cmax
Periodo de tiempo: C2D8 (dosis única PK con paclitaxel IV): antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 horas después de la dosis de la mañana en C2D8 [se recolectará una muestra de 12 horas antes de la administración de la noche dosis].
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C2D8 (dosis única PK con paclitaxel IV): antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 horas después de la dosis de la mañana en C2D8 [se recolectará una muestra de 12 horas antes de la administración de la noche dosis].
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Concentración plasmática de BAY1161909 caracterizada por Cmax
Periodo de tiempo: C1D1 (solo cohorte PK de dosis única): antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D2), 48 (C1D3), 72 (C1D4), 96 (C1D5), 168 (C1D8), 240 (C1D11) y 336 horas (antes de la administración de paclitaxel IV C2D1) después de la dosis de la mañana en C1D1.
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C1D1 (solo cohorte PK de dosis única): antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D2), 48 (C1D3), 72 (C1D4), 96 (C1D5), 168 (C1D8), 240 (C1D11) y 336 horas (antes de la administración de paclitaxel IV C2D1) después de la dosis de la mañana en C1D1.
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Concentración plasmática de BAY1161909 caracterizada por Cmax
Periodo de tiempo: C1D-7 (sujetos de evaluación de biodisponibilidad relativa): antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D-6) y 72 (C1D-4) horas después de la dosis única en C1D-7.
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C1D-7 (sujetos de evaluación de biodisponibilidad relativa): antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D-6) y 72 (C1D-4) horas después de la dosis única en C1D-7.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de la respuesta tumoral siguiendo los criterios RECIST 1.1
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
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Hasta 2 años
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Fechas de registro del estudio
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Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
9 de mayo de 2014
Finalización primaria (Actual)
28 de abril de 2017
Finalización del estudio (Actual)
2 de octubre de 2017
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
8 de mayo de 2014
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
13 de mayo de 2014
Publicado por primera vez (Estimar)
15 de mayo de 2014
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
12 de octubre de 2018
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
10 de octubre de 2018
Última verificación
1 de octubre de 2018
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 16804
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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