Escalade de dose de phase I de BAY1161909 oral en association avec le paclitaxel intraveineux

BAY1161909 est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'activité de la kinase monopolaire du fuseau 1 (Mps1). Mps1 humain est une sérine thréonine kinase qui fonctionne comme un composant central du point de contrôle de l'assemblage du fuseau (SAC), un mécanisme de surveillance clé qui surveille l'attachement des microtubules du fuseau aux kinétochores des chromosomes pendant la pro-métaphase et arrête les transitions vers l'anaphase jusqu'à ce que tous les chromosomes sont bi-orientés, entièrement attachés et correctement tendus au niveau de la plaque métaphasique. Mps1 est exprimé dans la phase de mitose du cycle cellulaire dans les cellules en prolifération. La surexpression de Mps1 a été observée dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses et types de tumeurs, notamment les cancers du poumon et du sein.

Les médicaments anti-mitotiques établis tels que les alcaloïdes de la pervenche, les taxanes ou les épothilones activent le SAC en déstabilisant ou en stabilisant les microtubules du fuseau entraînant un arrêt mitotique. Un arrêt prolongé en mitose force une cellule soit vers une sortie mitotique sans cytokinèse, soit vers une catastrophe mitotique conduisant à la mort cellulaire. En revanche, les inhibiteurs de Mps1 inactivent le SAC et accélèrent la progression des cellules à travers la mitose, entraînant finalement une grave ségrégation chromosomique, une catastrophe mitotique et la mort cellulaire. Par conséquent, l'inhibition de Mps1 conduit à l'échec des cellules à s'arrêter en mitose en réponse aux médicaments anti-mitotiques. Ainsi, la combinaison d'agents interférant avec les microtubules et l'inhibition de Mps1 augmente fortement les erreurs de ségrégation chromosomique et la mort cellulaire et constitue donc une stratégie efficace pour éliminer sélectivement les cellules tumorales.

Cette étude tentera de répondre aux questions suivantes :

• Quels sont les effets secondaires de BAY1161909 lorsqu'il est administré à différents niveaux de dose et horaires avec le paclitaxel ?
• Quel niveau de dose et calendrier de BAY1161909 devraient être testés dans les futures études de recherche clinique ?
• Quelle est la quantité de BAY1161909 et de paclitaxel dans le sang à des moments précis après l'administration ?
• Le traitement avec BAY1161909 avec paclitaxel montre-t-il un effet sur la croissance tumorale ?
• Existe-t-il des biomarqueurs spécifiques qui pourraient expliquer pourquoi certains patients répondent au traitement et d'autres pas.