Фаза I Повышение дозы перорального BAY1161909 в сочетании с внутривенным паклитакселом
10 октября 2018 г. обновлено: Bayer
Открытое исследование I фазы с повышением дозы для характеристики безопасности, переносимости, фармакокинетики и максимально переносимой дозы перорального BAY1161909 в сочетании с еженедельным внутривенным введением паклитаксела в режиме прерывистого дозирования у субъектов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями
Определите безопасность, переносимость, максимально переносимую дозу (MTD) и рекомендуемую дозу фазы II (RP2D) BAY1161909 в комбинации с паклитакселом у субъектов с запущенными злокачественными новообразованиями.
Обзор исследования
Статус
Прекращено
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
BAY1161909 является мощным и высокоселективным ингибитором активности киназы монополярного веретена 1 (Mps1). Mps1 человека представляет собой серинтреонинкиназу, которая функционирует как основной компонент контрольной точки сборки веретена (SAC), ключевого механизма наблюдения, который контролирует прикрепление микротрубочек веретена к кинетохорам хромосом во время прометафазы и останавливает переходы в анафазу до тех пор, пока все хромосомы биориентированы, полностью прикреплены и правильно натянуты на метафазной пластинке. Mps1 экспрессируется в фазе митоза клеточного цикла в пролиферирующих клетках. Сверхэкспрессия Mps1 наблюдалась в нескольких линиях раковых клеток и типах опухолей, включая рак легкого и рак молочной железы.
Установленные антимитотические препараты, такие как алкалоиды барвинка, таксаны или эпотилоны, активируют SAC либо дестабилизируя, либо стабилизируя микротрубочки веретена, что приводит к митотической остановке. Длительная остановка митоза вынуждает клетку либо выйти из митоза без цитокинеза, либо вступить в митотическую катастрофу, ведущую к гибели клетки. Напротив, ингибиторы Mps1 инактивируют SAC и ускоряют прогрессирование клеток через митоз, что в конечном итоге приводит к тяжелой хромосомной неправильной сегрегации, митотической катастрофе и гибели клеток. Следовательно, ингибирование Mps1 приводит к неспособности клеток останавливать митоз в ответ на антимитотические препараты. Таким образом, комбинация агентов, влияющих на микротрубочки, и ингибирования Mps1 сильно увеличивает ошибки хромосомной сегрегации и гибель клеток и, следовательно, представляет собой эффективную стратегию для селективного устранения опухолевых клеток.
Это исследование попытается ответить на следующие вопросы:
- Каковы побочные эффекты BAY1161909 при введении паклитаксела в различных дозах и схемах?
- Какой уровень дозы и график приема BAY1161909 следует проверить в будущих клинических исследованиях?
- Какое количество BAY1161909 и паклитаксела находится в крови в определенные моменты времени после введения?
- Оказывает ли лечение паклитакселом BAY1161909 влияние на рост опухоли?
- Существуют ли определенные биомаркеры, которые могли бы объяснить, почему одни пациенты реагируют на лечение, а другие нет?
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
69
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
California
-
Santa Monica, California, Соединенные Штаты, 90403
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты, 06510
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Соединенные Штаты, 48201
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37203
-
-
Texas
-
San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78229
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Субъекты мужского или женского пола в возрасте =/> 18 лет
- Субъекты с запущенными, гистологически или цитологически подтвержденными прогрессирующими злокачественными новообразованиями (солидными опухолями), рефрактерными к какой-либо стандартной терапии, не имеющие доступной стандартной терапии, или субъекты активно отказываются от любого стандартного лечения и / или если, по мнению исследователя, экспериментальное лечение клинически и этически приемлемым.
- Для расширенной когорты: женщины с гистологически или цитологически подтвержденным тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ).
- Субъекты должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
- Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1
- Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
- Адекватная функция костного мозга, печени и почек
Критерий исключения:
- Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или вспомогательным веществам препаратов или любому агенту, назначаемому в связи с данным исследованием.
- Признаки периферической невропатии > 2 степени
- Заболевания сердца в анамнезе: застойная сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > II, нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), впервые возникшая стенокардия (в течение последних 3 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев перед включением в исследование или сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и дигоксин)
- Предшествующее лечение более чем 3 линиями цитостатической терапии при метастатическом заболевании, если это специально не согласовано между исследователем и спонсором. Субъекты с историей любой предшествующей токсичности степени =/> 3, связанной с лечением таксаном, будут исключены.
- Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
- Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, т.е. Класс Чайлд-Пью B или C
- Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: BAY1161909 + Паклитаксел
Участники получали пероральные дозы BAY1161909, начиная с 0,75 мг два раза в день, начиная с C1D1 и далее по графику дозирования 2 дня приема/5 дней перерыва в качестве монотерапии в цикле 1 (14 дней) и начиная с C2D8 и далее в режиме 2 дня приема/5. режим дозирования в выходные дни в сочетании с еженедельным внутривенным введением паклитаксела в дни 1, 8 и 15 28-дневных циклов.
Для когорты фармакокинетических (ФК) однократных доз: в цикле 1 участники получали однократную пероральную дозу 6 мг BAY1161909 на C1D1 без дозирования BAY1161909 до конца цикла 1.
|
Принимается перорально в начальной дозе 0,75 мг два раза в день, начиная с C1D1, в режиме 2 дня приема/5 дней перерыва в качестве монотерапии в цикле 1 (14 дней), а начиная с C2D8 и далее, в режиме 2 дня приема/5 дней. от графика дозирования в 28-дневных циклов.
Для когорты однократной фармакокинетики: однократная пероральная доза на C1D1
75 мг/м^2 (начальное повышение дозы) или 90 мг/м^2 (второе повышение дозы), еженедельно внутривенно (в/в) инфузия на Д1, Д8 и Д15 28-дневных циклов от C2D1
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Максимально переносимая доза (МПД)
Временное ограничение: До 2 лет
|
MTD определяется как самая высокая доза перорального BAY1161909 (вводимого в комбинации с паклитакселом внутривенно или без него), которая может быть введена таким образом, чтобы не более 30% субъектов испытывали ограничивающую дозу токсичность (DLT) во время циклов 1 и 2. Сначала будет определен профиль безопасности перорального BAY1161909 в сочетании с паклитакселом в дозе 75 мг/м^2 внутривенно [MTD (75)].
Начиная с > когорты 7 (12 мг 2 раза в день [2 раза в день] BAY1161909), MTD перорального BAY1161909 затем будет уточнен для комбинации с паклитакселом 90 мг/м^2 внутривенно [MTD (90)].
|
До 2 лет
|
|
Количество субъектов с нежелательными явлениями и серьезными нежелательными явлениями как мера безопасности и переносимости.
Временное ограничение: До 2 лет
|
До 2 лет
|
|
|
Концентрация паклитаксела в плазме, характеризуемая Cmax
Временное ограничение: C2D1 (без перорального введения BAY1161909): до введения дозы и 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C2D2) и через 48 часов (C2D3) после начала внутривенной инфузии C2D1. C2D8 (с пероральным введением BAY1161909): до введения дозы и 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C2D9) и через 48 часов (C2D10) после начала инфузии C2D8.
|
C2D1 (без перорального введения BAY1161909): до введения дозы и 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C2D2) и через 48 часов (C2D3) после начала внутривенной инфузии C2D1. C2D8 (с пероральным введением BAY1161909): до введения дозы и 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C2D9) и через 48 часов (C2D10) после начала инфузии C2D8.
|
|
|
Плазменная концентрация BAY1161909, характеризующаяся Cmax
Временное ограничение: C1D1: до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 часов после MD на C1D1 [12-часовой образец должен быть собран до введения ED]. C1D2: до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D3), 48 (C1D4), 72 (C1D5) и 144 часа (до введения C1D8) после MD на C1D2 .
|
C1D1 (ПК с однократной дозой без внутривенного введения паклитаксела), C1D2 (ПК с многократными дозами без внутривенного введения паклитаксела; без ED на C1D2, MD = утренняя доза, ED = вечерняя доза
|
C1D1: до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 часов после MD на C1D1 [12-часовой образец должен быть собран до введения ED]. C1D2: до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D3), 48 (C1D4), 72 (C1D5) и 144 часа (до введения C1D8) после MD на C1D2 .
|
|
Плазменная концентрация BAY1161909, характеризующаяся Cmax
Временное ограничение: C2D8 (однократная доза ФК с внутривенным введением паклитаксела): до введения и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 часов после утренней дозы на C2D8 [12-часовой образец должен быть собран перед введением вечернего доза].
|
C2D8 (однократная доза ФК с внутривенным введением паклитаксела): до введения и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 часов после утренней дозы на C2D8 [12-часовой образец должен быть собран перед введением вечернего доза].
|
|
|
Плазменная концентрация BAY1161909, характеризующаяся Cmax
Временное ограничение: C1D1 (только когорта однократной фармакокинетики): до введения дозы и 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D2), 48 (C1D3), 72 (C1D4), 96 (C1D5), 168 (C1D8), 240 (C1D11) и 336 часов (до внутривенного введения паклитаксела C2D1) после утренней дозы на C1D1.
|
C1D1 (только когорта однократной фармакокинетики): до введения дозы и 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D2), 48 (C1D3), 72 (C1D4), 96 (C1D5), 168 (C1D8), 240 (C1D11) и 336 часов (до внутривенного введения паклитаксела C2D1) после утренней дозы на C1D1.
|
|
|
Плазменная концентрация BAY1161909, характеризующаяся Cmax
Временное ограничение: C1D-7 (субъекты оценки относительной биодоступности): до приема и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D-6) и 72 (C1D-4) часа после однократного приема C1D-7.
|
C1D-7 (субъекты оценки относительной биодоступности): до приема и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D-6) и 72 (C1D-4) часа после однократного приема C1D-7.
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Оценка ответа опухоли в соответствии с критериями RECIST 1.1
Временное ограничение: До 2 лет
|
До 2 лет
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
9 мая 2014 г.
Первичное завершение (Действительный)
28 апреля 2017 г.
Завершение исследования (Действительный)
2 октября 2017 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
8 мая 2014 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
13 мая 2014 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
15 мая 2014 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
12 октября 2018 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
10 октября 2018 г.
Последняя проверка
1 октября 2018 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 16804
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .