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Escalation della dose di fase I di BAY1161909 orale in combinazione con paclitaxel per via endovenosa

10 ottobre 2018 aggiornato da: Bayer

Uno studio in aperto di fase I di aumento della dose per caratterizzare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la dose massima tollerata di BAY1161909 orale in combinazione con paclitaxel per via endovenosa settimanale somministrato in un programma di dosaggio intermittente in soggetti con tumori maligni avanzati

Determinare la sicurezza, la tollerabilità, la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata di fase II (RP2D) di BAY1161909 in combinazione con paclitaxel in soggetti con tumori maligni avanzati.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

BAY1161909 è un inibitore potente e altamente selettivo dell'attività della chinasi del fuso monopolare 1 (Mps1). Human Mps1 è una serina treonina chinasi che funziona come un componente fondamentale del punto di controllo dell'assemblaggio del fuso (SAC), un meccanismo di sorveglianza chiave che monitora l'attaccamento dei microtubuli del fuso ai cinetocori dei cromosomi durante la pro-metafase e arresta le transizioni all'anafase fino a quando tutti i cromosomi sono bi-orientati, completamente attaccati e correttamente tesi alla piastra metafasica. Mps1 è espresso nella fase di mitosi del ciclo cellulare nelle cellule proliferanti. La sovraespressione di Mps1 è stata osservata in diverse linee di cellule tumorali e tipi di tumore, inclusi tumori del polmone e della mammella.

Farmaci anti-mitotici affermati come alcaloidi della vinca, taxani o epotiloni attivano il SAC destabilizzando o stabilizzando i microtubuli del fuso con conseguente arresto mitotico. L'arresto prolungato nella mitosi costringe una cellula a un'uscita mitotica senza citocinesi o a una catastrofe mitotica che porta alla morte cellulare. Al contrario, gli inibitori di Mps1 inattivano il SAC e accelerano la progressione delle cellule attraverso la mitosi, con conseguente grave missegregazione cromosomica, catastrofe mitotica e morte cellulare. Di conseguenza, l'inibizione di Mps1 porta al fallimento delle cellule nell'arresto nella mitosi in risposta ai farmaci anti-mitotici. Pertanto, la combinazione di agenti che interferiscono con i microtubuli e l'inibizione di Mps1 aumenta fortemente gli errori di segregazione cromosomica e la morte cellulare e quindi costituisce una strategia efficiente per eliminare selettivamente le cellule tumorali.

Questo studio tenterà di rispondere alle seguenti domande:

  • Quali sono gli effetti collaterali di BAY1161909 se somministrato a diversi livelli di dose e programmi con paclitaxel?
  • Quale livello di dose e programma di BAY1161909 dovrebbe essere testato in futuri studi di ricerca clinica?
  • Quanto BAY1161909 e paclitaxel sono nel sangue in momenti specifici dopo la somministrazione?
  • Il trattamento con BAY1161909 con paclitaxel mostra qualche effetto sulla crescita del tumore?
  • Esistono biomarcatori specifici che potrebbero essere in grado di spiegare perché alcuni pazienti rispondono al trattamento e altri no?

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

69

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Santa Monica, California, Stati Uniti, 90403
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Stati Uniti, 06510
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Stati Uniti, 48201
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37203
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Stati Uniti, 78229

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Soggetti maschi o femmine di età =/> 18 anni
  • Soggetti con tumori maligni avanzati (tumori solidi) avanzati, istologicamente o citologicamente confermati, refrattari a qualsiasi terapia standard, non hanno alcuna terapia standard disponibile o soggetti hanno attivamente rifiutato qualsiasi trattamento standard e/o se, a giudizio dello sperimentatore, il trattamento sperimentale è clinicamente ed eticamente accettabile.
  • Per la coorte di espansione: donne con carcinoma mammario triplo negativo confermato istologicamente o citologicamente (TNBC)
  • I soggetti devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
  • Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1
  • Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
  • Adeguate funzioni midollari, epatiche e renali

Criteri di esclusione:

  • Ipersensibilità nota ai farmaci in studio o agli eccipienti dei preparati o a qualsiasi agente somministrato in associazione a questo studio
  • Evidenza di neuropatia periferica di grado > 2
  • Storia di malattia cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia classe New York Heart Association (NYHA) > II, angina instabile (sintomi anginosi a riposo), angina di nuova insorgenza (negli ultimi 3 mesi prima dell'ingresso nello studio), infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi prima dell'ingresso nello studio o aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti, calcio-antagonisti e digossina)
  • Trattamento precedente con più di 3 linee di terapie citostatiche per la malattia metastatica, salvo accordo specifico tra sperimentatore e sponsor. Saranno esclusi i soggetti con una storia di qualsiasi precedente tossicità di Grado =/> 3 associata al trattamento con taxani.
  • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica >150 mmHg o pressione arteriosa diastolica >90 mmHg, nonostante una gestione medica ottimale
  • Compromissione epatica moderata o grave, ad es. Child-Pugh classe B o C
  • Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: BAY1161909 + Paclitaxel
I partecipanti hanno ricevuto dosi orali di BAY1161909 a partire da 0,75 mg due volte al giorno, da C1D1 in poi in un programma di dosaggio di 2 giorni sì/5 giorni no come trattamento con un singolo agente nel Ciclo 1 (14 giorni) e da C2D8 in poi in un programma di 2 giorni sì/5 programma di dosaggio di giorni liberi in combinazione con paclitaxel per via endovenosa settimanale su D1, D8 e D15 dei cicli di 28 giorni. Per la coorte farmacocinetica (PK) a dose singola: nel Ciclo 1, i partecipanti hanno ricevuto una singola dose orale di 6 mg di BAY1161909 su C1D1 senza somministrazione di BAY1161909 per il resto del Ciclo 1.
Droga: BAY1161909
Somministrato per via orale, con una dose iniziale di 0,75 mg due volte al giorno da C1D1 in poi in uno schema posologico di 2 giorni sì/5 giorni no come trattamento con agente singolo nel Ciclo 1 (14 giorni) e da C2D8 in poi in un programma di 2 giorni sì/5 giorni fuori programma di dosaggio in cicli di 28 giorni. Per la coorte farmacocinetica a dose singola: una singola dose orale su C1D1
Droga: Paclitaxel
75 mg/m^2 (aumento della dose iniziale) o 90 mg/m^2 (aumento della seconda dose), infusione endovenosa settimanale (IV) a G1, G8 e G15 dei cicli di 28 giorni da C2D1

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata (MTD)
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
La MTD è definita come la dose più alta di BAY1161909 orale (somministrata in combinazione con o senza paclitaxel EV) che può essere somministrata in modo tale che non più del 30% dei soggetti sperimenti una tossicità dose-limitante (DLT) durante i Cicli 1 e 2. La il profilo di sicurezza del BAY1161909 orale verrà prima determinato in combinazione con paclitaxel 75 mg/m^2 IV [MTD (75)]. A partire dalla > Coorte 7 (12 mg 2 volte al giorno [BID] BAY1161909) la MTD di BAY1161909 orale sarà quindi raffinata per la combinazione con 90 mg/m^2 di paclitaxel EV [MTD (90)].
Fino a 2 anni
Numero di soggetti con eventi avversi ed eventi avversi gravi come misura di sicurezza e tollerabilità.
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
Fino a 2 anni
Concentrazione del plasma di Paclitaxel caratterizzata da Cmax
Lasso di tempo: C2D1 (senza BAY1161909 orale): pre-dose e 0,5,1,2,3,4,6,8,12,24 (C2D2) e 48 ore (C2D3) dopo l'inizio dell'infusione endovenosa su C2D1. C2D8 (con BAY1161909 orale): pre-dose e 0,5,1,2,3,4,6, 8,12,24 (C2D9) e 48 ore (C2D10) dopo l'inizio dell'infusione su C2D8.
C2D1 (senza BAY1161909 orale): pre-dose e 0,5,1,2,3,4,6,8,12,24 (C2D2) e 48 ore (C2D3) dopo l'inizio dell'infusione endovenosa su C2D1. C2D8 (con BAY1161909 orale): pre-dose e 0,5,1,2,3,4,6, 8,12,24 (C2D9) e 48 ore (C2D10) dopo l'inizio dell'infusione su C2D8.
Concentrazione del plasma di BAY1161909 caratterizzata da Cmax
Lasso di tempo: C1D1: pre-dose e 0,5,1,2,3,4,6,8,12 ore dopo l'MD su C1D1 [campione di 12 ore da raccogliere prima della somministrazione dell'ED]. C1D2: pre-dose e 0,5,1,2,3,4,6,8,12, 24 (C1D3), 48 (C1D4), 72 (C1D5) e 144 ore (C1D8 pre-dose) dopo la MD su C1D2 .
C1D1 (PK a dose singola senza paclitaxel EV), C1D2 (PK a dose multipla senza paclitaxel IV; nessuna ED su C1D2, MD=dose mattutina, DE=dose serale
C1D1: pre-dose e 0,5,1,2,3,4,6,8,12 ore dopo l'MD su C1D1 [campione di 12 ore da raccogliere prima della somministrazione dell'ED]. C1D2: pre-dose e 0,5,1,2,3,4,6,8,12, 24 (C1D3), 48 (C1D4), 72 (C1D5) e 144 ore (C1D8 pre-dose) dopo la MD su C1D2 .
Concentrazione del plasma di BAY1161909 caratterizzata da Cmax
Lasso di tempo: C2D8 (PK monodose con paclitaxel EV): pre-dose e 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ore dopo la dose mattutina su C2D8 [campione di 12 ore da raccogliere prima della somministrazione della dose].
C2D8 (PK monodose con paclitaxel EV): pre-dose e 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ore dopo la dose mattutina su C2D8 [campione di 12 ore da raccogliere prima della somministrazione della dose].
Concentrazione del plasma di BAY1161909 caratterizzata da Cmax
Lasso di tempo: C1D1 (solo coorte farmacocinetica a dose singola): pre-dose e 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D2), 48 (C1D3), 72 (C1D4), 96 (C1D5), 168 (C1D8), 240 (C1D11) e 336 ore (prima della somministrazione di paclitaxel IV C2D1) dopo la dose mattutina su C1D1.
C1D1 (solo coorte farmacocinetica a dose singola): pre-dose e 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D2), 48 (C1D3), 72 (C1D4), 96 (C1D5), 168 (C1D8), 240 (C1D11) e 336 ore (prima della somministrazione di paclitaxel IV C2D1) dopo la dose mattutina su C1D1.
Concentrazione del plasma di BAY1161909 caratterizzata da Cmax
Lasso di tempo: C1D-7 (soggetti con valutazione della biodisponibilità relativa): pre-dose e 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D-6) e 72 (C1D-4) ore dopo la singola dose il C1D-7.
C1D-7 (soggetti con valutazione della biodisponibilità relativa): pre-dose e 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 (C1D-6) e 72 (C1D-4) ore dopo la singola dose il C1D-7.

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Lasso di tempo
Valutazione della risposta del tumore secondo i criteri RECIST 1.1
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
Fino a 2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Bayer

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

9 maggio 2014

Completamento primario (Effettivo)

28 aprile 2017

Completamento dello studio (Effettivo)

2 ottobre 2017

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

8 maggio 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

13 maggio 2014

Primo Inserito (Stima)

15 maggio 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

12 ottobre 2018

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

10 ottobre 2018

Ultimo verificato

1 ottobre 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 16804

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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