Biomarker für die Farber-Krankheit (BioFarber) (BioFarber)

Die Farber-Krankheit (FD), auch als Farber-Lipogranulomatose bekannt, ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel an Ceramidase-Enzym gekennzeichnet ist, der eine fortschreitende Ansammlung von Fettmaterial-Lipiden verursacht, die zu Anomalien in den Gelenken, der Leber, dem Rachen, den Geweben und dem zentralen Nervensystem führen System.

FD ist eine extrem seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von weniger als 1/1000000. Derzeit werden weltweit nur etwa 80 Fälle gemeldet. Die Krankheit beginnt typischerweise in der frühen Kindheit, kann aber später im Leben auftreten.

FD wird durch eine Mutation im ASAH1-Gen verursacht, das sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 8 befindet. Dieses Gen kodiert für saure Ceramidase, ein lysosomales heterodimeres Enzym, das Ceramid zu Sphingosin und Fettsäure hydrolysiert. Bisher wurden bei Farber-Patienten weniger als 25 verschiedene Mutationen identifiziert, aber es wurden noch keine großen Deletionen gemeldet. Es wird autosomal-rezessiv vererbt.

Das klinische Erscheinungsbild von FD ist durch das Auftreten von subkutanen Hautknötchen gekennzeichnet, normalerweise in der Nähe der Gelenke, am häufigsten interphalangeal, Hand-, Ellbogen- und Fußgelenke, oder über Punkten mit mechanischem Druck. Diese Erscheinungen sind sehr schmerzhaft und führen zu fortschreitender Gelenksteife, Bewegungseinschränkung durch Kontrakturen und schließlich zur Ruhigstellung und Verformung der Gelenke. Ein charakteristisches Zeichen von FD ist auch die Entwicklung einer fortschreitenden Heiserkeit aufgrund einer Kehlkopfbeteiligung.

Neben diesen Hauptmanifestationen wurden sieben Phänotypen beschrieben, die sich in Schweregrad und zusätzlicher Organbeteiligung wie Lunge, Nervensystem, Herz und Lymphknoten unterscheiden. Abhängig vom lysosomalen Ceramidase-Restumsatz haben die Patienten einen unterschiedlichen Grad an Erkrankungen des zentralen Nervensystems, was zu einer fortschreitenden neurologischen Verschlechterung führt. In den meisten Fällen scheint eher die neuronale Dystrophie als die allgemeine körperliche Dystrophie die Dauer der FD zu begrenzen. Außerdem können Patienten mit FD aufgrund einer Lungenerkrankung mit interstitieller Pneumonie sterben.

Erste Symptome treten meist zwischen der Neugeborenenperiode und dem ersten Geburtstag auf. Mildere Formen von Typ 3 wurden mit Beginn im Alter von 20 Monaten beschrieben. Die klinische Manifestation bei Typ 5 von FD, dominiert von einer neurologischen Verschlechterung, beginnt mit 1 bis 2 1/2 Lebensjahren. Die Patienten versterben hauptsächlich innerhalb der ersten Lebensjahre, aber auch verlängerte Verläufe bei Patienten ohne schwere Nervenerkrankung können beobachtet werden.

Typ 1 ist die häufigste oder klassische Form dieser Erkrankung und wird mit den klassischen Anzeichen von Stimm-, Haut- und Gelenkproblemen in Verbindung gebracht, die einige Monate nach der Geburt beginnen. Entwicklungsverzögerungen und Lungenerkrankungen treten ebenfalls häufig auf. Säuglinge, die mit Typ-1-FD geboren werden, überleben normalerweise nur bis in die frühe Kindheit.

Typ 2 und 3 haben im Allgemeinen weniger schwere Anzeichen und Symptome als die anderen Typen. Betroffene Personen haben die drei klassischen Anzeichen und in der Regel keine Entwicklungsverzögerung. Kinder mit diesen Arten von FD leben typischerweise in der mittleren bis späten Kindheit.

Typ 4 und 5 sind mit schweren neurologischen Problemen verbunden. Typ 4 verursacht normalerweise lebensbedrohliche Gesundheitsprobleme, die im Säuglingsalter beginnen, aufgrund massiver Lipidablagerungen in Leber, Milz, Lunge und Geweben des Immunsystems. Kinder mit diesem Typ überleben normalerweise nicht über ihr erstes Lebensjahr hinaus. Typ 5 ist durch eine fortschreitende Abnahme der Funktion des Gehirns und des Rückenmarks (Zentralnervensystems) gekennzeichnet, was zu Lähmungen der Arme und Beine (Quadriplegie), Krampfanfällen, Sprachverlust, unwillkürlichen Muskelzuckungen (Myoklonus) und Entwicklungsverzögerungen führt. Kinder mit Typ-5-FD überleben bis in die frühe Kindheit.

Die Typen 6 und 7 sind sehr selten, und betroffene Personen haben neben FD noch andere Begleiterkrankungen.

Neue Methoden wie die Massenspektrometrie bieten eine gute Chance, spezifische Stoffwechselveränderungen im Blut betroffener Patienten zu charakterisieren, die es ermöglichen, die Krankheit in Zukunft früher, mit höherer Sensitivität und Spezifität zu diagnostizieren.

Ziel der Studie ist es daher, einen neuen biochemischen Marker aus dem Blut der betroffenen Patienten zu identifizieren und zu validieren, der anderen Patienten durch eine frühzeitige Diagnose und damit eine frühere Behandlung zugute kommt.