Biomarker voor de ziekte van Farber (BioFarber) (BioFarber)

De ziekte van Farber (FD), ook bekend als de lipogranulomatose van Farber, is een autosomaal recessieve lysosomale stapelingsziekte die wordt gekenmerkt door een tekort aan het enzym ceramidase, wat een progressieve ophoping van vetachtige lipiden veroorzaakt, wat leidt tot afwijkingen in de gewrichten, lever, keel, weefsels en het centrale zenuwstelsel. systeem.

FD is een uiterst zeldzame aandoening, met een prevalentie van minder dan 1/1000000. Momenteel worden wereldwijd slechts ongeveer 80 gevallen gemeld. De ziekte begint meestal in de vroege kinderjaren, maar kan later in het leven optreden.

FD wordt veroorzaakt door een mutatie in het ASAH1-gen, gelegen op de korte arm van chromosoom 8. Dit gen codeert voor zure ceramidase, een lysosomaal heterodimeer enzym dat ceramide hydrolyseert tot sfingosine en vetzuur. Tot op heden zijn er minder dan 25 verschillende mutaties geïdentificeerd bij Farber-patiënten, maar er zijn nog geen grote deleties gemeld. Het wordt overgeërfd met een autosomaal recessief patroon.

De klinische presentatie van FD wordt gekenmerkt door het verschijnen van onderhuidse knobbeltjes in de huid, gewoonlijk in de buurt van de gewrichten, meestal interfalangeale gewrichten, pols-, elleboog- en enkelgewrichten, of boven punten van mechanische druk. Deze manifestaties zijn zeer pijnlijk en leiden tot progressieve gewrichtsstijfheid, bewegingsbeperking door contracturen en uiteindelijk tot immobilisatie en vervorming van gewrichten. Een kenmerkend teken van FD is ook de ontwikkeling van een progressieve heesheid als gevolg van laryngeale betrokkenheid.

Naast deze belangrijke manifestaties zijn er zeven fenotypes beschreven die verschillen in ernst en aanvullende orgaanbetrokkenheid, zoals de longen, het zenuwstelsel, het hart en de lymfeklieren. Afhankelijk van de resterende lysosomale ceramidase-omzetting, hebben patiënten een variabele mate van ziekte van het centrale zenuwstelsel, wat leidt tot progressieve neurologische achteruitgang. In de meeste gevallen lijkt de neuronale disfunctie in plaats van de algemene fysieke dystrofie de duur van FD te beperken. Ook kunnen patiënten met FD overlijden als gevolg van longziekte met interstitiële pneumonie.

De eerste symptomen verschijnen meestal tussen de pasgeboren periode en de eerste verjaardag. Mildere vormen van type 3 werden beschreven en begonnen op de leeftijd van 20 maanden. Klinische manifestatie bij type 5 van FD, gedomineerd door neurologische achteruitgang, begint na 1 tot 2 1/2 levensjaar. Patiënten sterven voornamelijk in de eerste levensjaren, maar langdurige kuren bij patiënten zonder ernstige zenuwziekte kunnen ook worden waargenomen.

Type 1 is de meest voorkomende of klassieke vorm van deze aandoening en wordt geassocieerd met de klassieke tekenen van stem-, huid- en gewrichtsproblemen die een paar maanden na de geboorte beginnen. Ontwikkelingsachterstand en longziekte komen ook vaak voor. Baby's geboren met type 1 FD overleven meestal alleen in de vroege kinderjaren.

Typen 2 en 3 hebben over het algemeen minder ernstige tekenen en symptomen dan de andere typen. Getroffen individuen hebben de drie klassieke symptomen en hebben meestal geen ontwikkelingsachterstand. Kinderen met dit soort FD leven doorgaans in de midden- tot late kindertijd.

Typen 4 en 5 worden geassocieerd met ernstige neurologische problemen. Type 4 veroorzaakt meestal levensbedreigende gezondheidsproblemen die beginnen in de kindertijd als gevolg van enorme vetafzettingen in de lever, milt, longen en weefsels van het immuunsysteem. Kinderen met dit type overleven meestal niet voorbij hun eerste levensjaar. Type 5 wordt gekenmerkt door een progressieve achteruitgang van de functie van de hersenen en het ruggenmerg (centraal zenuwstelsel), wat verlamming van de armen en benen (quadriplegie), epileptische aanvallen, spraakverlies, onwillekeurige spiertrekkingen (myoclonus) en ontwikkelingsachterstand veroorzaakt. Kinderen met type 5 FD overleven tot in de vroege kinderjaren.

Typen 6 en 7 zijn zeer zeldzaam en getroffen personen hebben naast FD nog andere gerelateerde aandoeningen.

Nieuwe methoden, zoals massaspectrometrie, bieden een goede kans om specifieke metabole veranderingen in het bloed van getroffen patiënten te karakteriseren, waardoor de ziekte in de toekomst eerder kan worden gediagnosticeerd, met een hogere gevoeligheid en specificiteit.

Daarom is het doel van de studie om een ​​nieuwe biochemische marker uit het bloed van de getroffen patiënten te identificeren en te valideren, waardoor andere patiënten baat kunnen hebben bij een vroege diagnose en daardoor bij een eerdere behandeling.