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Phase-II-Studie mit kombiniertem Temozolomid und SGT-53 zur Behandlung von rezidivierendem Glioblastom

11. Februar 2021 aktualisiert von: SynerGene Therapeutics, Inc.

Phase-II-Studie zur kombinierten Temozolomid- und zielgerichteten P53-Gentherapie (SGT-53) zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

Diese klinische Phase-II-Studie ist eine offene, einarmige, multizentrische Studie zur Kombination von intravenös verabreichtem SGT-53 und oralem Temozolomid bei Patienten mit bestätigtem Glioblastom, bei denen ein Tumorrezidiv oder -progression nachgewiesen wurde. Das Ziel dieser Studie ist es, das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 6 Monaten, das Gesamtüberleben (OS), die Antitumoraktivität, die Sicherheit und möglicherweise die Nanopartikelabgabe an die Tumorstelle und die Induktion der Apoptose im Tumor zu bewerten.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das p53 ist ein lebenswichtiges menschliches Tumorsuppressorgen. Der Verlust der p53-Suppressorfunktion ist bei den meisten Krebsarten beim Menschen vorhanden. Das p53-Protein hat eine Vielzahl von Funktionen, darunter die Regulierung von Zellzyklus-Checkpoints, Zelltod (Apoptose), Seneszenz, DNA-Reparatur, Aufrechterhaltung der genomischen Integrität und Kontrolle der Angiogenese. Anomalien des p53-Gens können die Wirksamkeit von Standardbehandlungen zur Krebsbehandlung wie Bestrahlung und Chemotherapie beeinträchtigen. P53-Mutation und Funktionsstörung des Signalwegs sind mit schlechten klinischen Ergebnissen verbunden, und das Vorhandensein der p53-Mutation korreliert mit Resistenz gegen Chemotherapie und Bestrahlung. Die Entwicklung der somatischen Gentherapie hat das Potenzial geschaffen, die Wildtyp-Funktion von p53 wiederherzustellen. SGT-53 ist ein Komplex aus kationischen Liposomen, die eine normale humane Wildtyp-p53-DNA-Sequenz in einem Plasmidrückgrat einkapseln. Es wurde gezeigt, dass dieser Komplex die p53-cDNA effizient und spezifisch zu den Tumorzellen transportiert und die Blut-Hirn-Schranke passiert. Es wird erwartet, dass die Einführung der p53-cDNA-Sequenz die wtp53-Funktion im apoptotischen Weg wiederherstellt. Die P53-Wiederherstellung hat sich als am wirksamsten bei der Steigerung der Zytotoxizität in Kombination mit einem Mittel erwiesen, das zu DNA-Schäden führt oder Apoptose einleitet. Der Hauptmechanismus der Resistenz gegen das derzeitige Standard-Chemotherapeutikum Temozolomid (TMZ) ist die Überexpression von O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT), die die TMZ-induzierte DNA-Läsion repariert, indem sie die o6-Guanin-Addukte entfernt. Somit würde ein Mittel zum Heruntermodulieren der MGMT-Aktivität die therapeutische Wirkung von TMZ verstärken. Eine Reihe von Berichten hat gezeigt, dass eine Erhöhung der wtp53-Expression die Expression von DNA-Reparaturgenen wie MGMT herunterregulieren kann und die Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber Alkylierungsmitteln erhöht. Dies ist eine klinische Phase-II-Studie mit dem Tumor-gerichteten SGT-53-Nanokomplex in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Temozolomid, das die Standardbehandlung für Glioblastoma Multiforme (GBM)-Hirntumore darstellt. Wir schlagen vor, die Kombination von SGT-53 und Standard-Temozolomid zu testen, um die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit bestätigtem Glioblastom und nachgewiesenem Tumorrezidiv oder -progression zu bestimmen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

1

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Taiwan
      • Taichung, Taiwan, 40447
        • China Medical University Hospital
  • Vereinigte Staaten
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • MD Anderson Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologisch bestätigtes Glioblastom oder Gliosarkom im 1., 2. oder 3. Rezidiv.
  • Röntgenologische Darstellung des Krankheitsverlaufs nach vorheriger Therapie
  • Messbare Erkrankung im MRT, durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
  • Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre alt.

  • Wiederkehrende Erkrankung mit:

    • Intervall von ≥ 3 Monaten nach Strahlentherapie + TMZ;
    • Intervall von ≥ 14 Tagen zwischen Ende der Operation und Beginn der Protokolltherapie bei Patienten, die sich einer Operation wegen Rezidivs unterzogen haben.
  • Patienten, die die vorherige Verabreichung von TMZ vertragen haben

  • Erholung von den Wirkungen der vorherigen Therapie:

    • 4 Wochen von zytotoxischen Mitteln
    • 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen
    • 4 Wochen von jedem Untersuchungsagenten
    • 1 Woche von nicht-zytotoxischen Mitteln
    • 12 Wochen ab Strahlentherapie
  • Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 %.
  • Vollständiges Blutbild/Differential beim Screening mit ausreichender Knochenmarkfunktion
  • Wenn der Patient Steroide erhält, muss er innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Behandlung mit SGT-53 eine stabile oder abnehmende Steroiddosis erhalten.
  • Die Patienten müssen bereit sein, während der Teilnahme an der Studie auf andere zytotoxische und nicht zytotoxische Medikamente oder eine Strahlentherapie gegen den Tumor zu verzichten.
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studie ein negativer Serum-Beta-HCG-Schwangerschaftstest dokumentiert werden.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, zwei zuverlässige Verhütungsmethoden ab dem Screening und bis zu 30 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung anzuwenden
  • Männer, die nicht von Natur aus oder chirurgisch steril sind und eine Partnerin im gebärfähigen Alter haben, müssen zustimmen, zwei zuverlässige Verhütungsmethoden ab dem Screening und bis zu 30 Tage nach Absetzen der Studienbehandlung anzuwenden
  • Akzeptable Leberfunktion
  • Akzeptable Blutzuckerkontrolle
  • Urinanalyse: Keine klinisch signifikanten Anomalien.
  • PT und PTT ≤ 1,5 x ULN
  • sich von Nebenwirkungen oder Toxizitäten früherer Therapien erholt haben
  • Organfunktion gekennzeichnet durch ≤ Grad 1

Ausschlusskriterien:

  • Histologie außer Astrozytom Grad IV
  • Tumorherde unterhalb des Tentoriums oder jenseits des Schädeldaches.
  • Glioblastom- oder Gliosarkom-Erkrankung mit leptomeningealer Ausbreitung.
  • Patienten mit einer Vorgeschichte anderer Krebsarten, es sei denn in vollständiger Remission, und ohne jegliche Therapie für diese Krankheit für mindestens 5 Jahre
  • Patienten mit Serum-Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase > 2,5 x der oberen Normgrenze (ULN) und Bilirubin > 1,5 ULN
  • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung.
  • Positive Ergebnisse aus serologischen HIV-Tests, falls vorhanden.
  • Systolischer Blutdruck im Liegen < 100 mmHg oder diastolischer Blutdruck im Liegen < 50 mmHg beim Screening und Baseline
  • Niereninsuffizienz oder Serumkreatinin > 1,5 x ULN beim Screening.
  • Frauen, die schwanger sind oder stillen oder planen, im Verlauf dieser Studie schwanger zu werden.
  • Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
  • Vorherige Chemotherapie bei rezidivierendem GBM mit Nitrosoharnstoff-Verbindungen einschließlich Gliadel®-Wafern oder Bevacizumab.
  • Vorherige fokale Strahlentherapie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
  • Geplante Behandlung oder Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
  • Schwere, aktive Komorbidität
  • Patienten, die derzeit Coumadin oder Coumadin-Derivate einnehmen, außer um die Durchgängigkeit venöser Zugänge aufrechtzuerhalten.
  • Nierendialyse erforderlich
  • Empfangen von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
  • Haben Sie signifikante Grundlinien-Neuropathien
  • Hatte innerhalb von 6 Monaten eine vorherige Exposition gegenüber Produkten zur Genvektorabgabe
  • Jeder Zustand, der die Einhaltung des Protokolls oder die Einhaltung der Therapie verhindert.
  • Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern.
  • Behandlung mit Antibiotika gegen Infektionen innerhalb einer Woche vor Studieneintritt.
  • Fieber (> 38,1 °C)
  • Haben Sie trotz Medikation einen diastolischen Blutdruck von > 90 mm Hg im Ruhezustand zu Studienbeginn.
  • Schwere nichtmaligne Erkrankung
  • Aufnahme in eine begleitende klinische Studie
  • Haben Sie eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf einen der Bestandteile von Temozolomid
  • Haben Sie eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: SGT-53 mit Temozolomid
SGT-53 mit 3,6 mg DNA/Infusion wird zweimal wöchentlich in einem 28-Tage-Zyklus verabreicht, beginnend an Tag 1 (Zyklus 1), Tag 29 (Zyklus 2) und Tag 57 (Zyklus 3). Temozolomid (TMZ) wird täglich an den Tagen 9-13 jedes Zyklus oral verabreicht. Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, können nach Ermessen des Prüfarztes drei zusätzliche Zyklen einer SGT-53/TMZ-Therapie erhalten oder mit TMZ allein fortfahren. Die chirurgische Resektion eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors zur Tumoranalyse ist ein optionales Verfahren. Bei diesen Personen wird SGT-53 mit 3,6 mg DNA/Infusion zweimal (an den Tagen -1 und -3) in der Woche vor der Operation verabreicht. Die chirurgische Resektion ist Tag 0. 14–21 Tage nach der Operation und nachdem sie sich von den Auswirkungen der Operation erholt haben, beginnen die Patienten dann mit der zyklischen TMZ mit SGT-53, wie oben beschrieben.
Genetisch: SGT-53
SGT-53 mit 3,6 mg DNA pro Infusion wird zweimal pro Woche für 3 Wochen (an den Tagen 1, 4, 8, 11, 15 und 18 jedes Zyklus) für 3 Zyklen verabreicht. Wenn eine SGT-53-bedingte Toxizität auftritt, wird die Dosis von SGT-53 gegebenenfalls auf 2,4 oder 1,2 mg DNA/Infusion reduziert.
Arzneimittel: Temozolomid
TMZ wird an den Tagen 9–13 jedes Zyklus oral verabreicht. In Zyklus 1 beträgt die TMZ-Dosis 150 mg/m². Wenn die TMZ-bedingten Toxizitäten in Zyklus 1 toleriert werden, wird die TMZ-Dosis für Zyklus 2 und darüber hinaus auf 200 mg/m² erhöht. Wenn eine TMZ-bedingte Toxizität auftritt, wird die Dosis von TMZ auf 125 mg/m² (Dosisstufe -1), 100 mg/m² (Dosisstufe -2) oder 75 mg/m² (Dosisstufe -3) herabgesetzt angemessen.
Andere Namen:
  • Temodar

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Tumorreaktion
Zeitfenster: 6 Monate
Das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 6 Monaten wurde anhand der RANO-Response-Kriterien bewertet.
6 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Beginn des Studienmedikaments bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments oder EOS, je nachdem, was später eintritt, ungefähr 90 Tage.
Die Sicherheit der Kombination von SGT-53 und Temozolomid wurde durch die Analyse von Nebenwirkungen, klinischen Labortests und körperlichen Untersuchungen bewertet.
Beginn des Studienmedikaments bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments oder EOS, je nachdem, was später eintritt, ungefähr 90 Tage.
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Vom Datum der Registrierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 12 Monate.
Das progressionsfreie Überleben ist definiert als die Zeit vom Datum der Aufnahme bis zum Datum der Krankheitsprogression oder des Todes (beliebiger Ursache) am oder vor dem klinischen Stichtag, je nachdem, was früher eintritt. Personen, die keine Krankheitsprogression aufweisen oder nicht gestorben sind, werden zum Datum der letzten Tumorbeurteilung am oder vor dem klinischen Stichtag zensiert.
Vom Datum der Registrierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 12 Monate.
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Vom Datum der Registrierung bis zum Datum des Todes aus irgendeinem Grund, bewertet bis zu 180 Monaten.
Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit vom Datum der Aufnahme bis zum Tod jeglicher Ursache.
Vom Datum der Registrierung bis zum Datum des Todes aus irgendeinem Grund, bewertet bis zu 180 Monaten.
Anti-Tumor-Aktivität
Zeitfenster: Vom Datum der Registrierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 12 Monate.
Die Antitumoraktivität der Kombination von SGT-53 und Temozolomid wurde basierend auf den RANO-Kriterien bestimmt.
Vom Datum der Registrierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 12 Monate.
Induktion von Apoptose
Zeitfenster: 3 Tage
Durchflusszytometrie oder histologische Untersuchung wurden verwendet, um das Ausmaß der durch SGT-53 induzierten Apoptose in Tumoren zu bestimmen, die 3 Tage nach der ersten SGT-53-Infusion entfernt wurden (optionales Verfahren).
3 Tage
Nanopartikel-Tumorabgabe
Zeitfenster: 3 Tage
Als Indikator für die Abgabe von Nanopartikeln an die Tumore wurde DNA-PCR verwendet, um das Vorhandensein von SGT-53-abgegebenem exogenem wt-p53 in den Tumoren zu bestimmen. Diese Analyse wird an allen Tumoren durchgeführt, die 3 Tage nach der ersten SGT-53-Infusion entfernt wurden (optionales Verfahren).
3 Tage

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

SynerGene Therapeutics, Inc.

Ermittler

  • Hauptermittler: John DeGroot, MD, M.D. Anderson Cancer Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Dezember 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. November 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. November 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

18. Dezember 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. Januar 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

16. Januar 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

3. März 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Februar 2021

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • SGT53-02-2

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