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Étude de phase II sur le témozolomide combiné et le SGT-53 pour le traitement du glioblastome récurrent

11 février 2021 mis à jour par: SynerGene Therapeutics, Inc.

Étude de phase II sur le témozolomide combiné et la thérapie génique ciblée P53 (SGT-53) pour le traitement des patients atteints de glioblastome récurrent

Cet essai clinique de phase II est une étude ouverte, à un seul bras et multicentrique de la combinaison de SGT-53 administré par voie intraveineuse et de témozolomide par voie orale chez des patients atteints de glioblastome confirmé qui ont une récidive ou une progression tumorale avérée. L'objectif de cet essai est d'évaluer la survie sans progression (PFS) à 6 mois, la survie globale (OS), l'activité anti-tumorale, la sécurité et éventuellement à évaluer, l'apport de nanoparticules au site tumoral et l'induction de l'apoptose dans la tumeur.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le p53 est un gène suppresseur de tumeur humain vital. La perte de la fonction de suppression de p53 est présente dans la majorité des cancers humains. La protéine p53 a une gamme variée de fonctions, notamment la régulation des points de contrôle du cycle cellulaire, la mort cellulaire (apoptose), la sénescence, la réparation de l'ADN, le maintien de l'intégrité génomique et le contrôle de l'angiogenèse. Des anomalies du gène p53 peuvent avoir un impact sur l'efficacité des traitements anticancéreux standards tels que la radiothérapie et la chimiothérapie. La mutation P53 et le dysfonctionnement de la voie sont associés à de mauvais résultats cliniques et la présence de la mutation p53 est corrélée à la résistance à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Le développement de la thérapie génique somatique a créé le potentiel de restauration de la fonction de type sauvage de p53. SGT-53 est un complexe de liposomes cationiques encapsulant une séquence d'ADN p53 humain normal de type sauvage dans un squelette plasmidique. Il a été démontré que ce complexe délivre efficacement et spécifiquement l'ADNc de p53 aux cellules tumorales et traverse la barrière hémato-encéphalique. L'introduction de la séquence d'ADNc de p53 devrait restaurer la fonction de wtp53 dans la voie apoptotique. La restauration de P53 s'est avérée la plus efficace pour améliorer la cytotoxicité en combinaison avec un agent qui entraîne des dommages à l'ADN ou déclenche l'apoptose. Le principal mécanisme de résistance à l'agent chimiothérapeutique standard actuel, le témozolomide (TMZ), est la surexpression de la O6-méthylguanine-ADN-méthyl transférase (MGMT), qui répare la lésion de l'ADN induite par le TMZ en éliminant les adduits o6-guanine. Ainsi, un moyen de moduler à la baisse l'activité du MGMT renforcerait l'effet thérapeutique du TMZ. Un certain nombre de rapports ont indiqué que l'augmentation de l'expression de wtp53 peut réguler à la baisse l'expression des gènes de réparation de l'ADN tels que MGMT et augmente la sensibilité des cellules tumorales aux agents alkylants. Il s'agit d'un essai clinique de phase II du nanocomplexe SGT-53 ciblé sur la tumeur en association avec un agent chimiothérapeutique, le témozolomide, qui est la norme de soins pour les tumeurs cérébrales à glioblastome multiforme (GBM). Nous proposons de tester la combinaison de SGT-53 et de témozolomide standard pour déterminer l'efficacité et l'innocuité chez les patients atteints de glioblastome confirmé qui ont une récidive ou une progression tumorale prouvée.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

1

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Taïwan
      • Taichung, Taïwan, 40447
        • China Medical University Hospital
  • États-Unis
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • MD Anderson Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Glioblastome ou gliosarcome histologiquement confirmé en 1ère, 2ème ou 3ème rechute.
  • Démonstration radiographique de la progression de la maladie après un traitement antérieur
  • Maladie mesurable par IRM réalisée dans les 14 jours précédant l'inscription.
  • Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.

  • Maladie récurrente avec :

    • intervalle ≥ 3 mois après radiothérapie + TMZ ;
    • intervalle ≥ 14 jours entre la fin de l'intervention chirurgicale et le début du protocole thérapeutique pour les patients ayant subi une intervention chirurgicale pour une maladie récurrente.
  • Patients ayant toléré une administration antérieure de TMZ

  • Récupération des effets d'un traitement antérieur :

    • 4 semaines à partir d'agents cytotoxiques
    • 6 semaines à partir de nitrosourées
    • 4 semaines de tout agent d'investigation
    • 1 semaine à partir d'agents non cytotoxiques
    • 12 semaines après la radiothérapie
  • Statut de performance de Karnofsky ≥ 60 %.
  • Numération sanguine complète/différentielle au moment du dépistage avec une fonction adéquate de la moelle osseuse
  • Si le patient reçoit des stéroïdes, il doit recevoir une dose stable ou décroissante de stéroïdes dans les 5 jours précédant le début du traitement avec SGT-53.
  • Les patients doivent être disposés à renoncer à d'autres médicaments cytotoxiques et non cytotoxiques ou à une radiothérapie contre la tumeur pendant leur inscription à l'étude.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique bêta-HCG négatif documenté dans les 3 jours précédant le début de l'étude.
  • Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception fiables dès le dépistage et jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude
  • Les hommes non stériles naturellement ou chirurgicalement, qui ont une partenaire féminine en âge de procréer, doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception fiables à partir du dépistage et jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude
  • Fonction hépatique acceptable
  • Contrôle acceptable de la glycémie
  • Analyse d'urine : Aucune anomalie cliniquement significative.
  • TP et PTT ≤ 1,5 X LSN
  • Avoir récupéré de tout effet secondaire ou toxicité d'un traitement antérieur
  • Fonction organique caractérisée par ≤ Grade 1

Critère d'exclusion:

  • Histologie autre que l'astrocytome de grade IV
  • Foyers tumoraux détectés sous la tente ou au-delà de la voûte crânienne.
  • Glioblastome ou gliosarcome avec propagation leptoméningée.
  • Patients ayant des antécédents de tout autre cancer, sauf en rémission complète, et sans traitement pour cette maladie depuis au moins 5 ans
  • Patients avec aspartate aminotransférase sérique, alanine aminotransférase > 2,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine > 1,5 LSN
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère.
  • Résultats positifs du test sérologique du VIH, le cas échéant.
  • Pression artérielle systolique en décubitus < 100 mmHg ou tension artérielle diastolique en décubitus < 50 mmHg au dépistage et à l'inclusion
  • Insuffisance rénale ou créatinine sérique> 1,5 X LSN lors du dépistage.
  • Femmes enceintes ou allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes au cours de cette étude.
  • Toxicomanie ou alcoolisme ou dépendance, dans les 12 mois précédant le dépistage.
  • Chimiothérapie antérieure pour GBM récurrent avec des composés de nitrosourée, y compris des plaquettes Gliadel® ou du bevacizumab.
  • Radiothérapie focale antérieure dans les 3 mois suivant le dépistage.
  • Traitement planifié ou traitement avec tout médicament expérimental dans les 4 semaines précédant le dépistage.
  • Co-morbidité sévère et active
  • Patients qui prennent actuellement du Coumadin ou des dérivés du Coumadin autrement que pour maintenir la perméabilité des lignes d'accès veineux.
  • Nécessitant une dialyse rénale
  • Recevoir des facteurs de croissance hématopoïétiques
  • Avoir des neuropathies de base importantes
  • A déjà été exposé à des produits de délivrance de vecteurs géniques dans les 6 mois
  • Toute condition qui empêche le respect du protocole ou l'adhésion à la thérapie.
  • Infections bactériennes, virales ou fongiques actives, non contrôlées, nécessitant un traitement systémique.
  • Traité avec des antibiotiques pour une infection dans la semaine précédant l'entrée à l'étude.
  • Fièvre (> 38,1°C)
  • Avoir une tension artérielle diastolique > 90 mm Hg au repos au départ malgré la prise de médicaments.
  • Maladie grave non maligne
  • Inscription à une étude clinique concomitante
  • Avoir des antécédents de réaction d'hypersensibilité à l'un des composants du témozolomide
  • Avoir des antécédents d'hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: SGT-53 avec témozolomide
Le SGT-53, à raison de 3,6 mg d'ADN/perfusion, sera administré deux fois par semaine dans un cycle de 28 jours commençant le jour 1 (cycle 1), le jour 29 (cycle 2) et le jour 57 (cycle 3). Le témozolomide (TMZ) sera administré par voie orale quotidiennement les jours 9 à 13 de chaque cycle. Les patients qui répondent au traitement peuvent recevoir trois cycles supplémentaires de thérapie SGT-53/TMZ ou continuer sur TMZ seul à la discrétion de l'investigateur. La résection chirurgicale d'une tumeur récurrente ou progressive pour l'analyse de la tumeur est une procédure facultative. Chez ces individus, le SGT-53, à 3,6 mg d'ADN/perfusion, sera administré deux fois (les jours -1 et -3) dans la semaine précédant la chirurgie. La résection chirurgicale est le jour 0. 14 à 21 jours après l'opération et après avoir récupéré des effets de la chirurgie, les patients commenceront alors le TMZ cyclique avec SGT-53 comme décrit ci-dessus.
Génétique: SGT-53
Le SGT-53, à raison de 3,6 mg d'ADN par perfusion, sera administré deux fois par semaine pendant 3 semaines (les jours 1, 4, 8, 11, 15 et 18 de chaque cycle) pendant 3 cycles. Si une toxicité liée au SGT-53 se produit, la dose de SGT-53 sera réduite à 2,4 ou 1,2 mg d'ADN/perfusion, le cas échéant.
Médicament: Témozolomide
TMZ sera administré par voie orale les jours 9 à 13 de chaque cycle. Au cycle 1, la dose de TMZ sera de 150 mg/m². Si les toxicités liées au TMZ sont tolérées au cycle 1, la dose de TMZ sera augmentée à 200 mg/m² pour le cycle 2 et au-delà. En cas de toxicité liée au TMZ, la dose de TMZ sera réduite à 125 mg/m² (niveau de dose -1), 100 mg/m² (niveau de dose -2) ou 75 mg/m² (niveau de dose -3) lorsque approprié.
Autres noms:
  • Témodar

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse tumorale
Délai: 6 mois
La survie sans progression (SSP) à 6 mois a été évaluée à l'aide des critères de réponse RANO.
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des événements indésirables liés au traitement
Délai: Initiation du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ou de l'EOS, selon la dernière éventualité, environ 90 jours.
L'innocuité de l'association de SGT-53 et de témozolomide a été évaluée par l'analyse des effets indésirables, des tests cliniques de laboratoire et des examens physiques.
Initiation du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ou de l'EOS, selon la dernière éventualité, environ 90 jours.
Survie sans progression (PFS)
Délai: De la date d'enregistrement jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 12 mois.
La survie sans progression est définie comme le temps écoulé entre la date d'inscription et la date de progression de la maladie, ou le décès (toute cause) au plus tard à la date limite clinique, selon la première éventualité. Les sujets qui n'ont pas de progression de la maladie ou qui ne sont pas décédés seront censurés à la date de la dernière évaluation de la tumeur au plus tard au seuil clinique.
De la date d'enregistrement jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 12 mois.
Survie globale (OS)
Délai: De la date d'enregistrement jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 180 mois.
La survie globale est définie comme le temps écoulé entre la date d'inscription et la date du décès, toutes causes confondues.
De la date d'enregistrement jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 180 mois.
Activité antitumorale
Délai: De la date d'enregistrement jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 12 mois.
L'activité antitumorale de la combinaison de SGT-53 et de témozolomide a été déterminée sur la base des critères RANO.
De la date d'enregistrement jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 12 mois.
Induction de l'apoptose
Délai: 3 jours
La cytométrie en flux ou l'examen histologique a été utilisé pour déterminer le niveau d'apoptose induit par le SGT-53 dans les tumeurs réséquées 3 jours après la première perfusion de SGT-53 (procédure facultative)
3 jours
Livraison de tumeurs par nanoparticules
Délai: 3 jours
En tant qu'indicateur de la livraison de nanoparticules aux tumeurs, l'ADN PCR a été utilisé pour déterminer la présence de SGT-53 livré exogène wt p53 dans les tumeurs. Cette analyse sera effectuée sur toutes les tumeurs réséquées 3 jours après la première perfusion de SGT-53 (procédure facultative)
3 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

SynerGene Therapeutics, Inc.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: John DeGroot, MD, M.D. Anderson Cancer Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 décembre 2014

Achèvement primaire (Réel)

1 novembre 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

1 novembre 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

18 décembre 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 janvier 2015

Première publication (Estimation)

16 janvier 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

3 mars 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 février 2021

Dernière vérification

1 février 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • SGT53-02-2

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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