Buparlisib bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Zuvor dokumentierte CLL, die rezidivierend oder nach vorheriger Therapie rezidiviert ist und eine Behandlung erfordert
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus-Score von 0, 1 oder 2
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben. Diejenigen, die zuvor eine kurative Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung als CLL abgeschlossen haben, sind förderfähig
• Die Patienten müssen mindestens EINE der folgenden Erkrankungen aufweisen: Lymphozytenzahl ≥ 10 x 10^9/L ODER mindestens einen pathologisch vergrößerten Lymphknoten (≥ 2 x 2 cm) gemäß CT-Scan
• Vorherige Therapie: Die Patienten müssen mindestens 1 vorheriges systemisches Behandlungsschema (Einzelwirkstoff oder Kombinationstherapie) erhalten haben. Es gibt keine Obergrenze für die Anzahl der vorherigen Behandlungen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation erhalten haben.

• Die Patienten müssen sich von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen systemischen Therapie erholt haben (bis ≤ Grad 2) und eine angemessene Auswaschung von der vorherigen Chemotherapie und den Prüfsubstanzen aufweisen, definiert als die längste von:

  • zwei Wochen
  • Standardzykluslänge des vorherigen Regimes (z. B. 28 Tage für FCR)
  • 5 Halbwertszeiten für Prüfpräparate

Nicht gestattet:

• vorherige Behandlung mit Buparlisib (BKM120)

• Die Patienten können sich einer Bestrahlung unterzogen haben, vorausgesetzt, dass vor der Aufnahme mindestens 21 Tage vergangen sind. Die Patienten müssen sich vor der Registrierung von allen akuten toxischen Wirkungen der Strahlung erholt haben
• Vorherige Operationen sind zulässig, sofern die Wundheilung stattgefunden hat und mindestens 14 Tage vergangen sind, wenn es sich um eine größere Operation handelt
• Absolute Neutrophilenzahlen (ANC): ≥ 1,0 x 10^9/l
• Blutplättchen ≥ 50/min x 10^9/l und mehr als 5 Tage seit der letzten Transfusion
• Kreatinin-Clearance* ≥ 50 ml/min
• Bilirubin** ≤ 1,5 x obere Normalgrenze (UNL)
• Alanin-Aminotransferase (AST) und Aspartat-Aminotransferase (ALT) ≤ 1,5 x UNL oder ≤ 3 x UNL bei Leberbeteiligung mit CLL
• Kalium und Calcium innerhalb der normalen Laborgrenzen (Ergänzung erlaubt)

• Glukose (nüchtern) < 7,8 mmol/l (UND HbA1c ≤ 8 % bei Diabetikern)

  * Kreatinin-Clearance berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinmessung: Frauen: GFR = 1,04 x (140-Alter) x Gewicht in kg Serum-Kreatinin in μmol/l Männer: GFR = 1,23 x (140-Alter) x Gewicht in kg Serum-Kreatinin in μmol/L

  ** Direkt bei bekanntem Gilbert-Syndrom

• Die Zustimmung des Patienten muss gemäß den Anforderungen des örtlichen Institutions- und/oder Universitätskomitees für Humanexperimente eingeholt werden
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 2 Arbeitstagen nach der Patientenregistrierung beginnen

Ausschlusskriterien:

• Progression zu hochgradigem Lymphom (Richter-Transformation) oder Myelodysplasie
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder seine Hilfsstoffe

• Die folgenden Ausnahmen gelten für die Einschreibung in die Studie:

  • Schwangere oder stillende Frauen. (Hinweis: Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben).
  • Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die einer angemessenen Empfängnisverhütung nicht zustimmen: vor Studieneintritt; während der Einnahme von Buparlisib und nach Abschluss der Studientherapie für 12 Wochen bei Männern und 4 Wochen bei Frauen.

• Schwere Krankheit oder medizinischer Zustand, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. aktive unkontrollierte oder schwere Infektion (viral, bakteriell oder Pilz);
  2. Lungenkrankheit, die Sauerstoff erfordert;
  3. bekannte HIV-Infektion oder andere Immunschwächekrankheiten (außer CLL);
  4. unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) oder autoimmune Thrombozytopenie (ITP)
  5. akute oder chronische Pankreatitis

• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

  • Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten
  • Unkontrollierte Angina innerhalb von 6 Monaten
  • Klinisch signifikante dekompensierte Herzinsuffizienz (geeignet, wenn kontrolliert und LVEF ≥ 50 %)
  • Schlaganfall, TIA oder anderes ischämisches Ereignis innerhalb von 12 Monaten
  • Schwere Herzklappenfunktionsstörung
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 % (nur erforderlich, wenn die Symptome darauf hindeuten oder eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte vorliegt)
  • Unkontrollierter Bluthochdruck

• Der Patient hat eine der folgenden Stimmungsstörungen:

  • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (z. Gefahr, sich selbst oder anderen Schaden zuzufügen)
  • Ergebnis von ≥ 12 auf dem PHQ-9-Fragebogen
  • Punktzahl ≥ 15 auf der GAD-7-Stimmungsskala
  • Angst ≥ CTCAE-Grad 3
  • Der Patient wählt eine positive Antwort von „1,2,3“ auf Frage 9 (Suizidgedanken) im PHQ-9-Fragebogen aus
• Patienten, die zuvor Buparlisib (BKM120) erhalten haben.
• Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Buparlisib signifikant verändern können (z. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Patienten, die keine Kapseln schlucken können
• Patienten, die starke CYP3A-Hemmer/-Induktoren oder therapeutische Dosen Warfarin-ähnlicher Antikoagulanzien einnehmen (diese müssen > 7 Tage vor Tag 1 abgesetzt worden sein). Falls angezeigt, können die Patienten niedermolekulares Heparin erhalten. Siehe Anhang VII für eine Liste verbotener Medikamente.
• Patienten, die Arzneimittel mit einem bekannten Risiko zur Induktion von Torsades de Pointes einnehmen
• Patienten, die eine hochdosierte Steroidtherapie oder ein anderes immunsuppressives Mittel erhalten. Hinweis: Topische Anwendungen (z. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. intraartikulär) sind erlaubt. Patienten, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Behandlung mit Kortikosteroiden in moderater Dosis zur Behandlung anderer Erkrankungen als CLL (< Dexamethason 4 mg/Tag, Prednison 25 mg/Tag) erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit bekannter HIV-Positivität.
• Patienten mit bekannter CLL-Beteiligung des zentralen Nervensystems.
• Patienten mit anderen malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte, außer denen, die kurativ behandelt wurden und keine fortlaufende Therapie benötigen