Buparlisib u pacjentów z nawracającą i oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową

Kryteria przyjęcia:

• Wcześniej udokumentowana PBL, która nawraca lub nawraca po poprzedniej terapii i wymaga leczenia
• Wiek ≥ 18 lat
• Wynik stanu sprawności ECOG 0, 1 lub 2
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 12 tygodni. Kwalifikują się ci, którzy wcześniej zakończyli leczenie nowotworu złośliwego innego niż CLL
• Pacjenci muszą mieć co najmniej JEDEN z następujących: Liczba limfocytów ≥ 10 x 10^9/L LUB przynajmniej jeden patologicznie powiększony węzeł chłonny (≥ 2 x 2 cm) w badaniu CT
• Wcześniejsza terapia: Pacjenci musieli wcześniej otrzymać co najmniej 1 schemat leczenia ogólnoustrojowego (leczenie w monoterapii lub terapia skojarzona). Nie ma górnej granicy liczby wcześniejszych schematów leczenia. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.

• Pacjenci muszą ustąpić (do ≤ stopnia 2) wszystkich odwracalnych objawów toksyczności związanych z wcześniejszą terapią ogólnoustrojową i mieć odpowiednie wypłukanie z wcześniejszej chemioterapii i badanych środków zdefiniowanych jako najdłuższy z:

  • dwa tygodnie
  • standardowa długość cyklu poprzedniego schematu (np. 28 dni dla FCR)
  • 5 okresów półtrwania dla leków eksperymentalnych

Nie dozwolone:

• wcześniejsze leczenie buparlizybem (BKM120)

• Pacjenci mogli być poddani radioterapii, pod warunkiem, że przed włączeniem do badania upłynęło co najmniej 21 dni. Przed rejestracją pacjenci muszą wyleczyć się z wszelkich ostrych skutków toksycznych promieniowania
• Dozwolona jest wcześniejsza operacja pod warunkiem, że doszło do zagojenia się rany i upłynęło co najmniej 14 dni, jeśli operacja była poważna
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC): ≥ 1,0 x 10^9/l
• Płytki ≥ 50/min x 10^9/L i więcej niż 5 dni od ostatniej transfuzji
• Klirens kreatyniny* ≥ 50 ml/min
• Bilirubina** ≤ 1,5 x górna granica normy (UNL)
• Aminotransferaza alaninowa (AspAT) i aminotransferaza asparaginianowa (ALT) ≤ 1,5 x UNL lub ≤ 3 x UNL w przypadku zajęcia wątroby z PBL
• Potas i wapń W granicach normy laboratoryjnej (dozwolona suplementacja)

• Glukoza (na czczo) < 7,8 mmol/L (ORAZ HbA1c ≤ 8% u diabetyków)

  * Klirens kreatyniny obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie dobowego pomiaru moczu: Kobiety: GFR = 1,04 x (140-wiek) x masa w kg kreatyniny w surowicy w μmol/l Mężczyźni: GFR = 1,23 x (140-wiek) x masa w kg kreatynina w surowicy w μmol/l

  ** Bezpośrednio, jeśli pacjent ma zespół Gilberta

• Należy uzyskać zgodę pacjenta zgodnie z lokalnymi wymaganiami instytucjonalnego i/lub uniwersyteckiego komitetu ds. eksperymentów na ludziach
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji. Pacjenci zarejestrowani w tym badaniu muszą być leczeni i obserwowani w uczestniczącym ośrodku
• Zgodnie z polityką CCTG, leczenie według protokołu ma rozpocząć się w ciągu 2 dni roboczych od rejestracji pacjenta

Kryteria wyłączenia:

• Progresja do chłoniaka wysokiego stopnia (transformacja Richtera) lub mielodysplazji
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na badany lek lub jego substancje pomocnicze

• Następujące wyłączenia dotyczą zapisów na badanie:

  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. (UWAGA Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją).
  • Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie zgadzają się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji: przed włączeniem do badania; podczas przyjmowania buparlizybu i po zakończeniu badanej terapii przez 12 tygodni u mężczyzn i 4 tygodnie u kobiet.

• Poważna choroba lub schorzenie uniemożliwiające leczenie pacjenta zgodnie z protokołem, w tym między innymi:

  1. aktywna niekontrolowana lub ciężka infekcja (wirusowa, bakteryjna lub grzybicza);
  2. choroba płuc wymagająca tlenu;
  3. znane zakażenie wirusem HIV lub inne zaburzenia związane z niedoborem odporności (z wyjątkiem PBL);
  4. niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA) lub małopłytkowość autoimmunologiczna (ITP)
  5. ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki

• Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy
  • Niekontrolowana dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy
  • Klinicznie istotna zastoinowa niewydolność serca (dopuszczalna, jeśli jest kontrolowana i LVEF ≥ 50%)
  • Udar, TIA lub inne zdarzenie niedokrwienne w ciągu 12 miesięcy
  • Ciężka dysfunkcja zastawek serca
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 50% (wymagane tylko w przypadku objawów wskazujących na chorobę sercowo-naczyniową lub choroby układu krążenia w wywiadzie)
  • Niekontrolowane nadciśnienie

• Pacjent ma jedno z następujących zaburzeń nastroju:

  • Udokumentowana medycznie historia lub aktywny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (np. ryzyko wyrządzenia krzywdy sobie lub innym)
  • Wynik ≥ 12 w kwestionariuszu PHQ-9
  • Wynik ≥ 15 w skali nastroju GAD-7
  • ≥ Lęk stopnia 3. CTCAE
  • Pacjent wybiera pozytywną odpowiedź „1,2,3” na pytanie 9 (myśli samobójcze) w kwestionariuszu PHQ-9
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej buparlizyb (BKM120).
• Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie buparlizybu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać kapsułek
• Pacjenci stosujący silne inhibitory/induktory CYP3A lub dawki terapeutyczne leków przeciwzakrzepowych podobnych do warfaryny (należy przerwać leczenie > 7 dni przed 1. dniem). Jeśli jest to wskazane, pacjenci mogą otrzymywać heparynę drobnocząsteczkową. Zobacz Załącznik VII, aby zapoznać się z listą zabronionych leków.
• Pacjenci przyjmujący leki o znanym ryzyku wywołania torsades de pointes
• Pacjenci otrzymujący duże dawki steroidów lub inny lek immunosupresyjny. Uwaga: zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone. Kwalifikują się pacjenci, którzy są leczeni stabilnymi umiarkowanymi dawkami kortykosteroidów w leczeniu stanów innych niż PBL (< deksametazon 4 mg/dobę, prednizon 25 mg/dobę) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV.
• Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego przez PBL.
• Pacjenci z historią innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem tych, które zostały wyleczone i nie wymagają ciągłej terapii