Buparlisib in pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante e refrattaria

Criterio di inclusione:

• CLL precedentemente documentata che è ricorrente o recidivante dopo una terapia precedente e che richiede un trattamento
• Età ≥ 18 anni
• Punteggio ECOG Performance Status di 0, 1 o 2
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane. Saranno ammissibili coloro che hanno precedentemente completato il trattamento curativo di un tumore maligno diverso dalla CLL
• I pazienti devono avere almeno UNO di: Conta linfocitaria ≥ 10 x 10^9/L OPPURE almeno un linfonodo patologicamente ingrossato (≥ 2 x 2 cm) alla TC
• Terapia precedente: i pazienti devono aver ricevuto almeno 1 precedente regime di trattamento sistemico (singolo agente o terapia di combinazione). Non esiste un limite massimo al numero di regimi precedenti. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche.

• I pazienti devono essersi ripresi (fino a ≤ grado 2) da tutta la tossicità reversibile correlata alla precedente terapia sistemica e avere un'adeguata sospensione dalla precedente chemioterapia e agenti sperimentali definiti come il più lungo di:

  • due settimane
  • durata del ciclo standard del regime precedente (ad es. 28 giorni per FCR)
  • 5 emivite per i farmaci sperimentali

Non consentito:

• precedente trattamento con buparlisib (BKM120)

• I pazienti possono aver subito radiazioni, a condizione che siano trascorsi almeno 21 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto tossico acuto da radiazioni prima della registrazione
• È consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che si sia verificata la guarigione della ferita e siano trascorsi almeno 14 giorni se l'intervento chirurgico è stato importante
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥ 1,0 x 10^9/L
• Piastrine ≥ 50/min x 10^9/L e più di 5 giorni dall'ultima trasfusione
• Clearance della creatinina* ≥ 50 ml/min
• Bilirubina** ≤ 1,5 x limite normale superiore (UNL)
• Alanina aminotransferasi (AST) e aspartato aminotransferasi (ALT) ≤ 1,5 x UNL o ≤ 3 x UNL se coinvolgimento epatico con LLC
• Potassio e calcio Nei limiti normali per il laboratorio (integrazione consentita)

• Glucosio (a digiuno) < 7,8 mmol/L (E HbA1c ≤ 8% se diabetico)

  * Clearance della creatinina calcolata con la formula di Cockcroft-Gault o mediante misurazione delle urine delle 24 ore: Femmine: GFR = 1,04 x (140 anni) x peso in kg creatinina sierica in μmol/L Maschi: GFR = 1,23 x (140 anni) x peso in kg creatinina sierica in μmol/L

  ** Diretto se paziente noto per avere la sindrome di Gilbert

• Il consenso del paziente deve essere ottenuto secondo i requisiti del Comitato per la sperimentazione umana istituzionale e/o universitario locale
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti iscritti a questo studio devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante
• In conformità con la politica CCTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dalla registrazione del paziente

Criteri di esclusione:

• Progressione a linfoma ad alto grado (trasformazione di Richter) o mielodisplasia
• Pazienti con nota ipersensibilità al farmaco in studio o ai suoi eccipienti

• Di seguito sono esclusioni per l'iscrizione allo studio:

  • Donne in gravidanza o in allattamento. (N.B. Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della registrazione).
  • Uomini e donne in età fertile che non accettano di utilizzare una contraccezione adeguata: prima dell'ingresso nello studio; durante l'assunzione di buparlisib e dopo il completamento della terapia in studio per 12 settimane negli uomini e 4 settimane nelle donne.

• Malattia grave o condizione medica che non consentirebbe al paziente di essere gestito secondo il protocollo, inclusi, ma non limitati a:

  1. infezione attiva incontrollata o grave (virale, batterica o fungina);
  2. malattie polmonari che richiedono ossigeno;
  3. infezione da HIV nota o altri disturbi da immunodeficienza (ad eccezione della CLL);
  4. anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o trombocitopenia autoimmune (ITP)
  5. pancreatite acuta o cronica

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative tra cui:

  • Infarto del miocardio entro 12 mesi
  • Angina incontrollata entro 6 mesi
  • Insufficienza cardiaca congestizia clinicamente significativa (idonea se controllata e LVEF ≥ 50%)
  • Ictus, TIA o altro evento ischemico entro 12 mesi
  • Grave disfunzione della valvola cardiaca
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50% (richiesto solo se i sintomi suggeriscono o una storia di malattia cardiovascolare)
  • Ipertensione incontrollata

• Il paziente presenta uno dei seguenti disturbi dell'umore:

  • Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (ad es. rischio di arrecare danno a se stessi o ad altri)
  • Punteggio ≥ 12 nel questionario PHQ-9
  • Punteggio ≥ 15 sulla scala dell'umore GAD-7
  • ≥ Ansia di grado 3 CTCAE
  • Il paziente seleziona una risposta positiva di '1,2,3' alla domanda 9 (ideazione suicidaria) nel questionario PHQ-9
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza buparlisib (BKM120).
• Pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di buparlisib (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule
• Pazienti che assumono forti inibitori/induttori del CYP3A o dosi terapeutiche di anticoagulanti warfarin-simili (devono aver interrotto > 7 giorni prima del giorno 1). I pazienti possono ricevere eparina a basso peso molecolare se indicato. Vedere l'Appendice VII per un elenco di farmaci proibiti.
• Pazienti che assumono farmaci con un rischio noto di indurre torsioni di punta
• Pazienti che ricevono una terapia con steroidi ad alte dosi o un altro agente immunosoppressore. Nota: applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti. Sono ammissibili i pazienti che sono in trattamento stabile con corticosteroidi a dose moderata per il trattamento di condizioni diverse dalla CLL (<desametasone 4 mg/die, prednisone 25 mg/die) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti con nota positività all'HIV.
• Pazienti con interessamento noto della CLL del sistema nervoso centrale.
• Pazienti con una storia di altri tumori maligni, ad eccezione di quelli che sono stati trattati in modo curativo e non richiedono terapia in corso