Бупарлисиб у пациентов с рецидивирующим и рефрактерным хроническим лимфолейкозом

Критерии включения:

• Ранее задокументированный ХЛЛ, рецидивирующий или рецидивирующий после предшествующей терапии и требующий лечения.
• Возраст ≥ 18 лет
• ECOG Performance Status оценка 0, 1 или 2
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть не менее 12 недель. Те, кто ранее завершил радикальное лечение злокачественного новообразования, отличного от ХЛЛ, будут иметь право на участие.
• У пациентов должен быть хотя бы ОДИН из следующих признаков: количество лимфоцитов ≥ 10 x 10^9/л ИЛИ по крайней мере один патологически увеличенный лимфатический узел (≥ 2 x 2 см) по данным компьютерной томографии.
• Предшествующая терапия: пациенты должны пройти по крайней мере 1 предшествующую схему системного лечения (монотерапия или комбинированная терапия). Не существует верхнего предела количества предшествующих режимов. Пациенты, перенесшие ранее аутологичную или аллогенную трансплантацию стволовых клеток, имеют право на участие.

• Пациенты должны восстановиться (до степени ≤ 2) от всех обратимых токсических явлений, связанных с предшествующей системной терапией, и должны иметь адекватное вымывание после предшествующей химиотерапии и исследуемых препаратов, определяемое как самое продолжительное из:

  • две недели
  • стандартная продолжительность цикла предыдущей схемы (например, 28 дней для FCR)
  • 5 периодов полураспада для исследуемых препаратов

Не разрешено:

• предшествующее лечение бупарлисибом (BKM120)

• Пациенты могли пройти лучевую терапию при условии, что до включения в исследование прошел как минимум 21 день. Пациенты должны выздороветь от любого острого токсического воздействия радиации до регистрации.
• Предшествующая операция разрешена при условии, что произошло заживление раны и прошло не менее 14 дней, если операция была обширной.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ): ≥ 1,0 x 10^9/л
• Тромбоциты ≥ 50/мин x 10^9/л и более 5 дней с момента последней трансфузии
• Клиренс креатинина* ≥ 50 мл/мин
• Билирубин** ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВНЛ)
• Аланинаминотрансфераза (АСТ) и аспартатаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 1,5 x UNL или ≤ 3 x UNL при поражении печени с ХЛЛ
• Калий и кальций В пределах нормы для лаборатории (добавка разрешена)

• Глюкоза (натощак) < 7,8 ммоль/л (И HbA1c ≤ 8% при диабете)

  * Клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или путем 24-часового измерения мочи: Женщины: СКФ = 1,04 x (возраст 140 лет) x масса тела в кг, креатинин сыворотки в мкмоль/л. Мужчины: СКФ = 1,23 x (возраст 140 лет) x вес в кг креатинин сыворотки в мкмоль/л

  ** Напрямую, если известно, что у пациента есть синдром Жильбера.

• Согласие пациента должно быть получено в соответствии с требованиями местного институционального и/или университетского комитета по экспериментам на людях.
• Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения. Пациенты, зарегистрированные в этом испытании, должны лечиться и наблюдаться в участвующем центре.
• В соответствии с политикой CCTG лечение по протоколу должно начаться в течение 2 рабочих дней после регистрации пациента.

Критерий исключения:

• Прогрессирование до лимфомы высокой степени злокачественности (трансформация Рихтера) или миелодисплазии
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к исследуемому препарату или его вспомогательным веществам.

• Исключениями для участия в исследовании являются:

  • Беременные или кормящие женщины. (Примечание. Все женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до регистрации).
  • Мужчины и женщины детородного возраста, которые не согласны использовать адекватную контрацепцию: до включения в исследование; на фоне приема бупарлисиба и после завершения исследуемой терапии в течение 12 недель у мужчин и 4 недель у женщин.

• Серьезное заболевание или состояние здоровья, которое не позволяет вести пациента в соответствии с протоколом, включая, но не ограничиваясь:

  1. активная неконтролируемая или серьезная инфекция (вирусная, бактериальная или грибковая);
  2. легочное заболевание, требующее кислорода;
  3. известная ВИЧ-инфекция или другие иммунодефицитные состояния (за исключением ХЛЛ);
  4. неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) или аутоиммунная тромбоцитопения (ИТП)
  5. острый или хронический панкреатит

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая:

  • Инфаркт миокарда в течение 12 мес.
  • Неконтролируемая стенокардия в течение 6 мес.
  • Клинически значимая застойная сердечная недостаточность (приемлема, если контролируется и ФВ ЛЖ ≥ 50%)
  • Инсульт, ТИА или другое ишемическое событие в течение 12 месяцев
  • Тяжелая дисфункция сердечного клапана
  • Фракция выброса левого желудочка < 50% (требуется только при симптомах, указывающих на наличие сердечно-сосудистых заболеваний или в анамнезе)
  • Неконтролируемая гипертензия

• У пациента имеется одно из следующих расстройств настроения:

  • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (например, риск причинения вреда себе или другим)
  • Оценка ≥ 12 по опроснику PHQ-9
  • Оценка ≥ 15 по шкале настроения GAD-7
  • ≥ Тревога 3 степени по CTCAE
  • Пациент выбирает положительный ответ «1,2,3» на вопрос 9 (суицидальные мысли) в опроснике PHQ-9.
• Пациенты, ранее получавшие бупарлисиб (BKM120).
• Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию бупарлисиба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• Пациенты, которые не могут глотать капсулы
• Пациенты, принимающие сильные ингибиторы/индукторы CYP3A или терапевтические дозы варфариноподобных антикоагулянтов (должны быть прекращены > 7 дней до дня 1). По показаниям пациенты могут получать низкомолекулярный гепарин. См. Приложение VII для списка запрещенных лекарств.
• Пациенты, принимающие препараты с известным риском вызвать пируэтную желудочковую тахикардию.
• Пациенты, получающие терапию высокими дозами стероидов или другого иммунодепрессанта. Примечание. Актуальные приложения (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (напр. внутрисуставно) разрешены. Пациенты, получающие стабильное лечение кортикостероидами в умеренных дозах для лечения состояний, отличных от ХЛЛ (< дексаметазон 4 мг/день, преднизолон 25 мг/день) в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения, имеют право на участие.
• Пациенты с известным ВИЧ-позитивным статусом.
• Пациенты с известным поражением ЦНС при ХЛЛ.
• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением тех, которые прошли радикальное лечение и не требуют постоянной терапии.