Buparlisibe em pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante e refratária

Critério de inclusão:

• LLC previamente documentada que é recorrente ou recidivou após terapia anterior e que requer tratamento
• Idade ≥ 18 anos
• Pontuação de status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas. Aqueles que já completaram o tratamento curativo de uma malignidade diferente da LLC serão elegíveis
• Os pacientes devem ter pelo menos UM de: Contagem de linfócitos ≥ 10 x 10^9/L OU pelo menos um linfonodo patologicamente aumentado (≥ 2 x 2 cm) por tomografia computadorizada
• Terapia anterior: Os pacientes devem ter recebido pelo menos 1 regime de tratamento sistêmico anterior (agente único ou terapia combinada). Não há limite superior para o número de esquemas anteriores. Pacientes que receberam transplante autólogo ou alogênico de células-tronco são elegíveis.

• Os pacientes devem ter se recuperado (até ≤ grau 2) de todas as toxicidades reversíveis relacionadas à terapia sistêmica anterior e ter uma lavagem adequada da quimioterapia anterior e agentes em investigação definidos como o mais longo de:

  • duas semanas
  • duração do ciclo padrão do regime anterior (por exemplo 28 dias para FCR)
  • 5 meias-vidas para drogas experimentais

Não é permitido:

• tratamento prévio com buparlisib (BKM120)

• Os pacientes podem ter recebido radiação, desde que tenha decorrido um mínimo de 21 dias antes da inscrição. Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos tóxicos agudos da radiação antes do registro
• A cirurgia prévia é permitida desde que a cicatrização da ferida tenha ocorrido e pelo menos 14 dias tenham se passado se a cirurgia for de grande porte
• Contagens absolutas de neutrófilos (ANC): ≥ 1,0 x 10^9/L
• Plaquetas ≥ 50/min x 10^9/L e mais de 5 dias desde a última transfusão
• Depuração de creatinina* ≥ 50 mL/min
• Bilirrubina** ≤ 1,5 x limite superior normal (UNL)
• Alanina aminotransferase (AST) e aspartato aminotransferase (ALT) ≤ 1,5 x UNL ou ≤ 3 x UNL se envolvimento hepático com LLC
• Potássio e cálcio Dentro dos limites normais para laboratório (suplementação permitida)

• Glicose (jejum) < 7,8 mmol/L (E HbA1c ≤ 8% se diabético)

  * Depuração de creatinina calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou pela medição da urina de 24 horas: Mulheres: TFG = 1,04 x (idade 140) x peso em kg creatinina sérica em μmol/L Homens: TFG = 1,23 x (idade 140) x peso em kg creatinina sérica em μmol/L

  ** Direto se o paciente tiver síndrome de Gilbert

• O consentimento do paciente deve ser obtido de acordo com os requisitos locais do Comitê de Experimentação Humana Institucional e/ou Universitária
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante
• De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 2 dias úteis após o registro do paciente

Critério de exclusão:

• Progressão para linfoma de alto grau (transformação de Richter) ou mielodisplasia
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo ou seus excipientes

• A seguir estão exclusões para inscrição no estudo:

  • Mulheres grávidas ou lactantes. (N.B. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo no prazo de 7 dias antes do registro).
  • Homens e mulheres com potencial para engravidar que não concordam em usar métodos contraceptivos adequados: antes da entrada no estudo; durante o tratamento com buparlisibe e após a conclusão da terapia do estudo por 12 semanas em homens e 4 semanas em mulheres.

• Doença grave ou condição médica que não permitiria que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo, incluindo, entre outros:

  1. infecção ativa descontrolada ou grave (viral, bacteriana ou fúngica);
  2. doença pulmonar que requer oxigênio;
  3. infecção por HIV conhecida ou outros distúrbios de deficiência imunológica (exceto LLC);
  4. anemia hemolítica autoimune descontrolada (AIHA) ou trombocitopenia autoimune (ITP)
  5. pancreatite aguda ou crônica

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo:

  • Infarto do miocárdio em 12 meses
  • Angina não controlada em 6 meses
  • Insuficiência cardíaca congestiva clinicamente significativa (elegível se controlada e FEVE ≥ 50%)
  • AVC, AIT ou outro evento isquêmico em 12 meses
  • Disfunção grave da válvula cardíaca
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% (necessária apenas se sintomas sugestivos ou história de doença cardiovascular)
  • hipertensão descontrolada

• O paciente tem qualquer um dos seguintes transtornos de humor:

  • História clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (por exemplo, risco de causar danos a si mesmo ou a outros)
  • Pontuação ≥ 12 no questionário PHQ-9
  • Pontuação ≥ 15 na escala de humor GAD-7
  • ≥ Ansiedade grau 3 CTCAE
  • O paciente seleciona uma resposta positiva de '1,2,3' para a pergunta 9 (ideação suicida) no questionário PHQ-9
• Pacientes que receberam buparlisibe anteriormente (BKM120).
• Doentes com insuficiência da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que possa alterar significativamente a absorção de buparlisib (p. doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Pacientes incapazes de engolir cápsulas
• Pacientes em uso de inibidores/indutores fortes de CYP3A ou doses terapêuticas de anticoagulantes semelhantes à varfarina (devem ter descontinuado > 7 dias antes do dia 1). Os pacientes podem receber heparina de baixo peso molecular, se indicado. Consulte o Apêndice VII para obter uma lista de medicamentos proibidos.
• Pacientes em uso de medicamentos com risco conhecido de induzir Torsades de Pointes
• Pacientes recebendo altas doses de terapia com esteroides ou outro agente imunossupressor. Nota: Aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articular) são permitidos. Os pacientes que estão em tratamento estável com corticosteroides em dose moderada para tratamento de outras condições além da LLC (< dexametasona 4 mg/dia, prednisona 25 mg/dia) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo são elegíveis.
• Pacientes com HIV positivo conhecido.
• Pacientes com envolvimento conhecido da LLC do sistema nervoso central.
• Pacientes com história de outras doenças malignas, exceto aquelas que foram tratadas curativamente e não requerem terapia contínua