Buparlisib u pacientů s relapsující a refrakterní chronickou lymfocytární leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Dříve dokumentovaná CLL, která je recidivující nebo relabující po předchozí terapii a která vyžaduje léčbu
• Věk ≥ 18 let
• Skóre ECOG Performance Status 0, 1 nebo 2
• Pacienti musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů. Ti, kteří již dříve dokončili kurativní léčbu jiného zhoubného nádoru než CLL, budou způsobilí
• Pacienti musí mít alespoň JEDEN z následujících stavů: Počet lymfocytů ≥ 10 x 10^9/L NEBO alespoň jednu patologicky zvětšenou lymfatickou uzlinu (≥ 2 x 2 cm) podle CT vyšetření
• Předchozí léčba: Pacienti musí podstoupit alespoň 1 předchozí systémový léčebný režim (jednočinnou nebo kombinovanou léčbu). Neexistuje žádný horní limit pro počet předchozích režimů. Způsobilí jsou pacienti, kteří již dříve podstoupili autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk.

• Pacienti se musí zotavit (na ≤ stupeň 2) ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s předchozí systémovou terapií a musí mít adekvátní vymytí z předchozí chemoterapie a hodnocených látek definovaných jako nejdelší z:

  • dva týdny
  • standardní délka cyklu předchozího režimu (např. 28 dní pro FCR)
  • 5 poločasů pro zkoušené léky

Nepovoleno:

• předchozí léčba buparlisibem (BKM120)

• Pacienti mohli podstoupit ozařování za předpokladu, že před zařazením do studie uplynulo minimálně 21 dní. Pacienti se musí před registrací zotavit z jakýchkoli akutních toxických účinků záření
• Předchozí operace je povolena za předpokladu, že došlo k zahojení rány a uplynulo alespoň 14 dní, pokud byla operace velká
• Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥ 1,0 x 10^9/l
• Krevní destičky ≥ 50/min x 10^9/l a více než 5 dní od poslední transfuze
• Clearance kreatininu* ≥ 50 ml/min
• Bilirubin** ≤ 1,5 x horní normální hranice (UNL)
• Alaninaminotransferáza (AST) a aspartátaminotransferáza (ALT) ≤ 1,5 x UNL nebo ≤ 3 x UNL při postižení jater CLL
• Draslík a vápník V normálních limitech pro laboratoř (suplementace povolena)

• Glukóza (nalačno) < 7,8 mmol/l (A HbA1c ≤ 8 % u diabetiků)

  * Clearance kreatininu vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým měřením moči: Ženy: GFR = 1,04 x (140-věk) x hmotnost v kg sérového kreatininu v μmol/l Muži: GFR = 1,23 x (140-věk) x hmotnost v kg sérového kreatininu v μmol/l

  ** Přímo, pokud je známo, že pacient má Gilbertův syndrom

• Souhlas pacienta musí být získán v souladu s požadavky místního institucionálního a/nebo univerzitního výboru pro lidské experimenty
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování. Pacienti registrovaní v této studii musí být léčeni a sledováni v zúčastněném centru
• V souladu s politikou CCTG má protokolární léčba začít do 2 pracovních dnů od registrace pacienta

Kritéria vyloučení:

• Progrese do lymfomu vysokého stupně (Richterova transformace) nebo myelodysplazie
• Pacienti se známou přecitlivělostí na studovaný lék nebo jeho pomocné látky

• Níže jsou uvedeny výjimky pro zápis do studia:

  • Těhotné nebo kojící ženy. (N.B. Všechny ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před registrací).
  • Muži a ženy ve fertilním věku, kteří nesouhlasí s používáním adekvátní antikoncepce: před vstupem do studie; při užívání buparlisibu a po ukončení studijní terapie po dobu 12 týdnů u mužů a 4 týdnů u žen.

• Závažné onemocnění nebo zdravotní stav, který by neumožňoval léčbu pacienta podle protokolu, včetně, ale nejen:

  1. aktivní nekontrolovaná nebo závažná infekce (virová, bakteriální nebo plísňová);
  2. plicní onemocnění vyžadující kyslík;
  3. známá infekce HIV nebo jiné poruchy imunitní nedostatečnosti (kromě CLL);
  4. nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) nebo autoimunitní trombocytopenie (ITP)
  5. akutní nebo chronická pankreatitida

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

  • Infarkt myokardu do 12 měsíců
  • Nekontrolovaná angina pectoris do 6 měsíců
  • Klinicky významné městnavé srdeční selhání (vhodné, pokud je kontrolováno a LVEF ≥ 50 %)
  • Cévní mozková příhoda, TIA nebo jiná ischemická příhoda do 12 měsíců
  • Těžká dysfunkce srdeční chlopně
  • Ejekční frakce levé komory < 50 % (požadováno pouze v případě, že symptomy svědčí o kardiovaskulárním onemocnění nebo v anamnéze)
  • Nekontrolovaná hypertenze

• Pacient má některou z následujících poruch nálady:

  • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza sebevražedných pokusů nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (např. riziko ublížení sobě nebo jiným)
  • Skóre ≥ 12 v dotazníku PHQ-9
  • Skóre ≥ 15 na stupnici nálady GAD-7
  • ≥ úzkost 3. stupně CTCAE
  • Pacient vybere pozitivní odpověď '1,2,3' na otázku 9 (sebevražedné myšlenky) v dotazníku PHQ-9
• Pacienti, kteří dříve dostávali buparlisib (BKM120).
• Pacienti s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci buparlisibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Pacienti, kteří nejsou schopni polykat tobolky
• Pacienti užívající silné inhibitory/induktory CYP3A nebo terapeutické dávky antikoagulancií podobných warfarinu (musí být vysazeni > 7 dní před 1. dnem). Pacienti mohou dostávat nízkomolekulární heparin, pokud je to indikováno. Seznam zakázaných léků najdete v příloze VII.
• Pacienti užívající léky se známým rizikem vyvolání Torsades de Pointes
• Pacienti, kteří dostávají vysokou dávku steroidní terapie nebo jiného imunosupresiva. Poznámka: Aktuální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny. Pacienti, kteří jsou na stabilní střednědávkové léčbě kortikosteroidy pro léčbu jiných stavů než CLL (< dexamethason 4 mg/den, prednison 25 mg/den) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby, jsou způsobilí.
• Pacienti se známou HIV pozitivitou.
• Pacienti se známým postižením CLL centrálního nervového systému.
• Pacienti s anamnézou jiných malignit, kromě těch, které byly kurativním způsobem léčeny a nevyžadují žádnou pokračující léčbu