Buparlisib bij patiënten met recidiverende en refractaire chronische lymfatische leukemie

Inclusiecriteria:

• Eerder gedocumenteerde CLL die terugkeert of terugvalt na eerdere therapie en die behandeling vereist
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG Prestatiestatusscore van 0, 1 of 2
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken. Degenen die eerder een curatieve behandeling van een andere maligniteit dan CLL hebben voltooid, komen in aanmerking
• Patiënten moeten minimaal ÉÉN hebben van: Lymfocytentelling ≥ 10 x 10^9/L OF minimaal één pathologisch vergrote lymfeklier (≥ 2 x 2 cm) door CT-scan
• Eerdere therapie: Patiënten moeten ten minste 1 eerdere systemische behandeling hebben ondergaan (single agent of combinatietherapie). Er is geen bovengrens voor het aantal eerdere regimes. Patiënten die eerder een autologe of allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan, komen in aanmerking.

• Patiënten moeten hersteld zijn (tot ≤ graad 2) van alle reversibele toxiciteit gerelateerd aan eerdere systemische therapie, en voldoende uitspoeling hebben van eerdere chemotherapie en onderzoeksgeneesmiddelen gedefinieerd als de langste van:

  • twee weken
  • standaard cyclusduur van eerder regime (bijv. 28 dagen voor FCR)
  • 5 halfwaardetijden voor geneesmiddelen in onderzoek

Niet toegestaan:

• eerdere behandeling met buparlisib (BKM120)

• Patiënten mogen bestraald zijn, op voorwaarde dat er minimaal 21 dagen zijn verstreken voorafgaand aan inschrijving. Patiënten moeten vóór registratie zijn hersteld van eventuele acute toxische effecten van straling
• Een eerdere operatie is toegestaan, op voorwaarde dat de wond is genezen en er ten minste 14 dagen zijn verstreken als de operatie ingrijpend was
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥ 1,0 x 10^9/L
• Bloedplaatjes ≥ 50/min x 10^9/L en meer dan 5 dagen sinds laatste transfusie
• Creatinineklaring* ≥ 50 ml/min
• Bilirubine** ≤ 1,5 x bovengrens normaal (UNL)
• Alanine-aminotransferase (AST) en aspartaat-aminotransferase (ALT) ≤ 1,5 x UNL of ≤ 3 x UNL als leverbetrokkenheid bij CLL
• Kalium en calcium Binnen normale limieten voor laboratorium (suppletie toegestaan)

• Glucose (nuchter) < 7,8 mmol/L (EN HbA1c ≤ 8% bij diabetes)

  * Creatinineklaring zoals berekend met de Cockcroft-Gault-formule of door 24-uurs urinemeting: Vrouwen: GFR = 1,04 x (leeftijd 140) x gewicht in kg serumcreatinine in μmol/L Mannen: GFR = 1,23 x (leeftijd 140) x gewicht in kg serumcreatinine in μmol/L

  ** Direct als patiënt bekend is met het syndroom van Gilbert

• Toestemming van de patiënt moet worden verkregen volgens de vereisten van de lokale institutionele en/of universitaire commissie voor menselijke experimenten
• Patiënten moeten bereikbaar zijn voor behandeling en follow-up. Patiënten die voor dit onderzoek zijn geregistreerd, moeten worden behandeld en gevolgd in het deelnemende centrum
• In overeenstemming met het CCTG-beleid start de protocolbehandeling binnen 2 werkdagen na aanmelding van de patiënt

Uitsluitingscriteria:

• Progressie naar hooggradig lymfoom (transformatie van Richter) of myelodysplasie
• Patiënten met bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of zijn hulpstoffen

• Het volgende zijn uitsluitingen voor inschrijving voor de studie:

  • Zwangere of zogende vrouwen. (N.B. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan).
  • Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie: voorafgaand aan deelname aan de studie; tijdens het gebruik van buparlisib en na voltooiing van de onderzoekstherapie gedurende 12 weken bij mannen en 4 weken bij vrouwen.

• Ernstige ziekte of medische aandoening waardoor de patiënt niet volgens het protocol kan worden behandeld, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. actieve ongecontroleerde of ernstige infectie (viraal, bacterieel of schimmel);
  2. longziekte waarvoor zuurstof nodig is;
  3. bekende hiv-infectie of andere immuundeficiëntiestoornissen (behalve CLL);
  4. ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie (AIHA) of auto-immune trombocytopenie (ITP)
  5. acute of chronische pancreatitis

• Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder:

  • Myocardinfarct binnen 12 maanden
  • Ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden
  • Klinisch significant congestief hartfalen (geschikt indien onder controle en LVEF ≥ 50%)
  • Beroerte, TIA of ander ischemisch voorval binnen 12 maanden
  • Ernstige disfunctie van de hartklep
  • Linkerventrikel-ejectiefractie < 50% (alleen vereist als symptomen suggestief zijn of een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten)
  • Ongecontroleerde hypertensie

• Patiënt heeft een van de volgende stemmingsstoornissen:

  • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (bijv. risico om zichzelf of anderen schade toe te brengen)
  • Score van ≥ 12 op de PHQ-9 vragenlijst
  • Score van ≥ 15 op de GAD-7 stemmingsschaal
  • ≥ CTCAE graad 3 angst
  • Patiënt selecteert een positief antwoord van '1,2,3' op vraag 9 (zelfmoordgedachten) in de PHQ-9-vragenlijst
• Patiënten die eerder buparlisib (BKM120) hebben gekregen.
• Patiënten met een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van buparlisib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Patiënten die geen capsules kunnen slikken
• Patiënten die sterke CYP3A-remmers/-inductoren of therapeutische doses warfarine-achtige anticoagulantia gebruiken (moet > 7 dagen vóór dag 1 zijn gestopt). Indien geïndiceerd kunnen patiënten laagmoleculaire heparine krijgen. Zie bijlage VII voor een lijst met verboden medicijnen.
• Patiënten die medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze torsades de pointes kunnen veroorzaken
• Patiënten die behandeld worden met hoge doses steroïden of een ander immunosuppressivum. Opmerking: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan. Patiënten die gedurende ten minste 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een stabiele behandeling met matig gedoseerde corticosteroïden ondergaan voor de behandeling van andere aandoeningen dan CLL (< dexamethason 4 mg/dag, prednison 25 mg/dag) komen in aanmerking.
• Patiënten met bekende HIV-positiviteit.
• Patiënten met bekende CLL-betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve degenen die curatief zijn behandeld en geen voortdurende therapie nodig hebben