Buparlisib en pacientes con leucemia linfocítica crónica en recaída y refractaria

Criterios de inclusión:

• CLL previamente documentada que es recurrente o recidivante después de la terapia anterior y que requiere tratamiento
• Edad ≥ 18 años
• Puntuación de estado de desempeño de ECOG de 0, 1 o 2
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas. Serán elegibles aquellos que hayan completado previamente un tratamiento curativo de una neoplasia maligna diferente a la LLC.
• Los pacientes deben tener al menos UNO de los siguientes: Recuento de linfocitos ≥ 10 x 10^9/L O al menos un ganglio linfático agrandado patológicamente (≥ 2 x 2 cm) por tomografía computarizada
• Terapia previa: los pacientes deben haber recibido al menos 1 régimen de tratamiento sistémico previo (terapia de agente único o combinación). No hay un límite superior en el número de regímenes anteriores. Los pacientes que hayan recibido un trasplante de células madre autólogo o alogénico previo son elegibles.

• Los pacientes deben haberse recuperado (hasta ≤ grado 2) de toda la toxicidad reversible relacionada con el tratamiento sistémico previo y tener un lavado adecuado de la quimioterapia previa y los agentes en investigación definidos como el más largo de:

  • dos semanas
  • duración del ciclo estándar del régimen anterior (p. 28 días para FCR)
  • 5 vidas medias para fármacos en investigación

No permitido:

• tratamiento previo con buparlisib (BKM120)

• Los pacientes pueden haber recibido radiación, siempre que haya transcurrido un mínimo de 21 días antes de la inscripción. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto tóxico agudo de la radiación antes del registro
• Se permite cirugía previa siempre que se haya producido cicatrización de la herida y hayan transcurrido al menos 14 días si la cirugía fue mayor
• Recuentos absolutos de neutrófilos (ANC): ≥ 1,0 x 10^9/L
• Plaquetas ≥ 50/min x 10^9/L y más de 5 días desde la última transfusión
• Aclaramiento de creatinina* ≥ 50 ml/min
• Bilirrubina** ≤ 1,5 x límite superior normal (UNL)
• Alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 x UNL o ≤ 3 x UNL si afectación hepática con LLC
• Potasio y calcio Dentro de los límites normales de laboratorio (suplementación permitida)

• Glucosa (en ayunas) < 7,8 mmol/L (Y HbA1c ≤ 8 % si es diabético)

  * Depuración de creatinina calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante medición de orina de 24 horas: Mujeres: GFR = 1,04 x (140 años) x peso en kg creatinina sérica en μmol/L Hombres: GFR = 1,23 x (140 años) x peso en kg creatinina sérica en μmol/L

  ** Directo si se sabe que el paciente tiene el síndrome de Gilbert

• El consentimiento del paciente debe obtenerse de acuerdo con los requisitos del Comité de Experimentación Humana Institucional y/o Universitario local
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores al registro del paciente.

Criterio de exclusión:

• Progresión a linfoma de alto grado (transformación de Richter) o mielodisplasia
• Pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a sus excipientes

• Las siguientes son exclusiones para la inscripción en el estudio:

  • Mujeres embarazadas o lactantes. (NÓTESE BIEN. Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al registro).
  • Hombres y mujeres en edad fértil que no estén de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados: antes de ingresar al estudio; mientras toma buparlisib y después de completar la terapia del estudio durante 12 semanas en hombres y 4 semanas en mujeres.

• Enfermedad grave o condición médica que no permitiría que el paciente sea manejado de acuerdo con el protocolo, que incluye, entre otros:

  1. infección activa no controlada o grave (viral, bacteriana o fúngica);
  2. enfermedad pulmonar que requiere oxígeno;
  3. infección por VIH conocida u otros trastornos de inmunodeficiencia (excepto CLL);
  4. anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o trombocitopenia autoinmune (ITP)
  5. pancreatitis aguda o cronica

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye:

  • Infarto de miocardio dentro de los 12 meses
  • Angina no controlada dentro de los 6 meses
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente significativa (elegible si está controlada y FEVI ≥ 50 %)
  • Accidente cerebrovascular, TIA u otro evento isquémico dentro de los 12 meses
  • Disfunción severa de la válvula cardíaca
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% (solo se requiere si los síntomas sugieren o tienen antecedentes de enfermedad cardiovascular)
  • Hipertensión no controlada

• El paciente tiene cualquiera de los siguientes trastornos del estado de ánimo:

  • Historia clínicamente documentada o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (p. riesgo de hacerse daño a sí mismo o a otros)
  • Puntuación ≥ 12 en el cuestionario PHQ-9
  • Puntuación ≥ 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7
  • Ansiedad ≥ CTCAE grado 3
  • El paciente selecciona una respuesta positiva de '1,2,3' a la pregunta 9 (ideación suicida) en el cuestionario PHQ-9
• Pacientes que hayan recibido previamente buparlisib (BKM120).
• Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de buparlisib (p. enfermedades ulcerativas, náusea no controlada, vómito, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Pacientes que no pueden tragar cápsulas.
• Pacientes que toman inhibidores/inductores potentes de CYP3A o dosis terapéuticas de anticoagulantes similares a la warfarina (deben haberlos interrumpido > 7 días antes del día 1). Los pacientes pueden recibir heparina de bajo peso molecular si está indicado. Consulte el Apéndice VII para obtener una lista de medicamentos prohibidos.
• Pacientes con fármacos con riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes
• Pacientes que reciben terapia con esteroides en dosis altas u otro agente inmunosupresor. Nota: aplicaciones tópicas (p. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidas. Son elegibles los pacientes que están en tratamiento estable con dosis moderada de corticosteroides para el tratamiento de afecciones distintas de la LLC (< dexametasona 4 mg/día, prednisona 25 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes con VIH positivo conocido.
• Pacientes con compromiso conocido de LLC del sistema nervioso central.
• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto aquellos que han sido tratados de forma curativa y no requieren terapia continua.