Eine offene Dosiseskalationsstudie innerhalb der Probanden zur Bewertung der klinischen Sicherheit und des pharmakokinetischen Profils einer topischen Sildenafil-Creme (5 % w/w) bei gesunden postmenopausalen Frauen

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt muss postmenopausal (chirurgisch herbeigeführt oder natürlich) im Alter zwischen 35 und 65 Jahren sein, einschließlich, verifiziert durch 1 der folgenden:

   • Chirurgische Ovarektomie, partielle Hysterektomie oder vollständige Hysterektomie mindestens 1 Jahr vor dem Screening (Selbstbericht).
   • Keine Spontanmenstruation > 1 Jahr (Selbstangabe).
2. Das Subjekt muss ein Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH)-Laborergebnis > 40 mIU/ml haben.
3. Das Subjekt hat einen Body-Mass-Index (BMI) von 18 bis einschließlich 33 kg/m².
4. Das Subjekt hat zu Studienbeginn ein normales Elektrokardiogramm.

5. Der Proband hat innerhalb eines Jahres vor dem Screening-Besuch einen Pap-Abstrich durchführen lassen und kann Unterlagen vorlegen, die normale Testergebnisse anzeigen.

   • Wenn der Proband keine Dokumentation vorlegen kann, wird beim Screening ein Pap-Abstrich durchgeführt. Probanden mit auffälligen Befunden werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen und gegebenenfalls zur medizinischen Nachsorge überwiesen.

6. Das Subjekt ist für das Alter bei guter Gesundheit, wie durch die medizinische und gynäkologische Anamnese sowie körperliche und gynäkologische Untersuchungen festgestellt.

   • Im Rahmen der gynäkologischen Untersuchung muss die Probandin bei der Frage nach der Schmerzintensität auf der verbalen Bewertungsskala von 0 - 10 beim Wattestäbchen beim Wattestäbchentest in der unteren Vagina, den großen und den kleinen Schamlippen eine Schmerzintensität von 0 haben Tupfer. Auch beim Wattestäbchentest zur Beurteilung der Empfindlichkeit im Vulvavorhof muss der Wert auf der Schmerzintensitätsskala auf der 0-10-Skala für verbale Bewertungen ähnlich 0 sein, wenn der Wattestäbchen vorsichtig in 2-, 5-, 7- und 10-Uhr-Position gedrückt wird innerhalb des Vulvavorhofs.
7. Der Proband ist Nichtraucher (kein Tabakkonsum innerhalb von 6 Monaten) und stimmt zu, für die Dauer der Studie bis zum Abschluss des letzten Behandlungszeitraums nicht zu rauchen.
8. Der Proband ist in der Lage, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten, und stimmt zu, das Dokument zur Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
9. Der Proband stimmt zu, für eine Woche nach der Entlassung für jede Behandlungsperiode auf sexuelle Aktivitäten (anal, oral oder vaginal) zu verzichten, um eine potenzielle Exposition des Partners gegenüber dem Prüfprodukt zu vermeiden.
10. Die Probanden müssen zustimmen, für die Dauer der Studie keine Vaginal- oder Vulva-Gleitmittel, Spermizide, Cremes oder Gele, Schäume oder Vaginalduschen zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine Störung oder eine Vorgeschichte einer Störung, die den erfolgreichen Abschluss der Studie nach Ansicht des PI verhindern könnte.
2. Das Subjekt hat eine signifikante kardiovaskuläre, hepatische, renale, respiratorische, gastrointestinale, endokrine, immunologische, dermatologische, hämatologische, neurologische, urogenitale oder psychiatrische Erkrankung oder einen anderen instabilen medizinischen Zustand, der die Verabreichung der Studienmedikation kontraindizieren würde, die Studienauswertung beeinträchtigen, die Studienteilnahme einschränken würde , oder die Interpretation von Studienergebnissen nach Meinung des PI verfälschen.
3. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von sexuellem oder körperlichem Missbrauch.
4. Das Subjekt hatte ein aktives Geschwür oder eine klinisch signifikante Blutungsstörung.
5. Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder lebensbedrohlicher Arrhythmie; oder eine Angina verursachende Koronarerkrankung in der Vorgeschichte; oder kongestive Herzinsuffizienz, die einen medizinischen Eingriff erfordert.
6. Das Subjekt hat Retinitis pigmentosa oder Sichelzellenanämie oder verwandte Anämien, selbst wenn sich das Subjekt zum Zeitpunkt des Screenings klinisch gut fühlt. Probanden mit Retinitis pigmentosa werden identifiziert, indem speziell gefragt wird, ob sie an der Erkrankung leiden, ob es visuelle Anzeichen und Symptome der Erkrankung gibt (einschließlich der Befragung von Probanden, ob sie nachts oder bei schwachem Licht Schwierigkeiten haben, zu sehen, und ob sie Sehstörungen haben Felddefizite, die auf einen Verlust des peripheren oder zentralen Sehvermögens hindeuten) oder wenn eine Familienanamnese vorliegt.
7. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von orthostatischer Hypotonie oder orthostatischer Hypotonie, die beim Screening-Besuch vorhanden ist, definiert als ein Abfall des systolischen Blutdrucks ≥ 20 mm Hg, ein Abfall des diastolischen Blutdrucks ≥ 10 mm Hg oder Schwindel oder Benommenheit bei 1 oder 3 Minuten nach dem Positionswechsel vom Liegen ins Stehen.
8. Das Subjekt hat unbehandelten Bluthochdruck.
9. Das Subjekt hat Typ-1- oder Typ-2-Diabetes.
10. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Krebs, außer Basalzellkarzinom.
11. Das Subjekt hat einen chirurgischen oder medizinischen Zustand, der nach Meinung des PI die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Testartikels beeinträchtigen könnte.
12. Das Subjekt hat innerhalb von 1 Jahr vor Tag 1 eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch.
13. Das Subjekt hat innerhalb von 1 Jahr vor Tag 1 eine Vorgeschichte von Alkoholismus, Alkoholmissbrauch, durchschnittlichen Konsum von mehr als 1 Standardeinheit Alkohol pro Tag (eine Standardeinheit entspricht 12 Unzen Bier, 1½ Unzen 80-Prozent-Alkohol oder 6 Unzen). von Wein).
14. Patienten mit einer Vorgeschichte von nicht-arteriitischer ischämischer Optikusneuropathie (NAION)
15. Das Subjekt wurde derzeit oder innerhalb von 1 Monat (28 Tagen) vor Tag 1 mit einem der folgenden Mittel behandelt: schwache, mäßige und starke Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4- und CYP2C9-Enzymen (z. B. CYP3A4: Ketoconazol, Clarithromycin, Verapamil, Diltiazem, Johanniskraut / CYP2C9: Fluconazol, Oxandrolon, Fluvastatin und Metronidazol). Alle verschreibungspflichtigen, rezeptfreien (OTC) Medikamente oder pflanzlichen Produkte, die kürzlich eingenommen wurden oder derzeit eingenommen werden, werden vor der Aufnahme in die Studie vom Studienpersonal überprüft, um zu bestätigen, dass diese Medikamente die beiden oben aufgeführten Enzyme nicht hemmen oder induzieren. Wenn der Proband verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente auf Anweisung eines Gesundheitsdienstleisters einnimmt, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 und CYP2C9 sind, sollte dieser Anbieter konsultiert werden, bevor Medikamente zum Zweck der Studienteilnahme abgesetzt werden.
16. Das Subjekt hat positive Befunde aus dem Urin-Drogenscreening (z. B. Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain, Methadon und Opiate).
17. Das Subjekt hat positive serologische Befunde für sexuell übertragbare Infektionen (Syphilis, Gonorrhö, Chlamydien), Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper.
18. Das Subjekt hatte zu irgendeinem Zeitpunkt eine aktive genitale Herpesinfektion (Blasen oder Bläschen).
19. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 (oder 6 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) an einer klinischen Forschungsstudie teilgenommen, in der ein anderes Prüfpräparat oder eine andere Therapie bewertet wurde.
20. Das Subjekt hat irgendwelche abnormalen Befunde bei der Vulva-Vaginal-Untersuchung, die während der körperlichen und gynäkologischen Untersuchungen beim Screening durchgeführt wurden (z. B. genitale Hautbrüche, Reizungen, Dermatosen oder Läsionen).
21. Das Subjekt verwendet neben der Studienmedikation irgendwelche intravaginalen oder vulvären Therapien
22. Das Subjekt hat ein aktuelles verwendet (z. B. vaginale) Hormonersatztherapie in den letzten drei Monaten
23. Der Proband hat Genitalpiercings oder plant, während des Studienzeitraums Genitalpiercings zu bekommen.
24. Das Subjekt hat eine vaginale Infektion einschließlich bakterieller Vaginose (siehe Abschnitt 11.1.5) oder eine Pilzinfektion. Die Diagnose von Pilzinfektionen sollte vom PI auf der Grundlage der körperlichen und gynäkologischen Untersuchung gestellt werden; Ziel ist es, symptomatische Frauen auszuschließen. Wenn die Frau nicht über Symptome klagt, der PI jedoch Ausfluss beobachtet, sollte auch der vaginale Wet-Mount-Test durchgeführt werden, um die Diagnose einer Hefeinfektion zu bestätigen.
25. Der Proband hat eine Überempfindlichkeit gegen Inhaltsstoffe der Studienmedikation oder des Placebos (siehe Tabellen 6 und 7).

Ausschlusskriterien, die vor der Dosierung für jede Dosierungssitzung überprüft wurden:

1. Das Subjekt hat Grapefruit, Grapefruit-haltige Produkte, Sevilla-Orangen oder Produkte, die Sevilla-Orangen enthalten (z. B. Orangenmarmelade), innerhalb von 3 Tagen vor der Dosierung in jedem Behandlungszeitraum konsumiert. Gegebenenfalls sollten sie nachgeholt werden.
2. Das Subjekt hatte innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 einen akuten Krankheitszustand (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Fieber oder Durchfall).
3. Das Subjekt hat irgendwelche abnormalen Befunde bei der Vulva-Vaginal-Untersuchung (z. B. genitale Hautbrüche, Reizungen, Dermatosen oder Läsionen).
4. Das Subjekt darf weiterhin keine klinischen Anzeichen einer sexuell übertragbaren Krankheit oder einer Vaginalinfektion aufweisen und muss asymptomatisch für Hefe und bakterielle Vaginose (BV) sein. Wenn ein Proband während des Studienzeitraums eine sexuell übertragbare Krankheit, Vaginal-, Hefe- oder BV-Infektion aufweist und der PI entscheidet, dass eine Behandlung erforderlich ist, wird der Proband von der weiteren Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, es sei denn, der Proband hat eine Hefe oder BV-Infektion, die mit einer eintägigen topischen Behandlung mit Monistat behandelt werden könnte, gefolgt von einer mindestens zweitägigen Auswaschung bei einer Hefeinfektion oder 2 Tagen oralem Tinidazol (d. h. Tindamax) bei einer BV-Infektion. Behandlungstermine können verschoben werden, um eine Behandlung von Hefe- und BV-Infektionen zu ermöglichen.