L-Leucin bei Patienten mit Diamond-Blackfan-Anämie

Diamond-Blackfan-Anämie (DBA) ist ein seltenes angeborenes Syndrom, das mit körperlichen Anomalien, Kleinwuchs, Aplasie der roten Blutkörperchen und einem erhöhten Malignitätsrisiko einhergeht.

Mutationen, die Gene betreffen, die ribosomale Proteine ​​kodieren, verursachen DBA. Genetische Studien haben in bis zu 50 % der Fälle heterozygote Mutationen in mindestens einem von acht ribosomalen Proteingenen identifiziert.

25 % der Patienten tragen eine Mutation im ribosomalen Protein (RP)S19-Gen, während Mutationen in RPS24, RPS17, RPL35A, RPL11 und RPL5 selten sind.

Die p53-Aktivierung wurde nach zellulären und molekularen Studien als eine Schlüsselkomponente in der Pathophysiologie von DBA identifiziert. Andere potenzielle Mechanismen, die weitere Untersuchungen rechtfertigen, umfassen eine beeinträchtigte Translation als Folge einer ribosomalen Insuffizienz, die durch eine Leucin-Supplementierung verbessert werden kann.

Trotz erheblicher Verbesserungen im Verständnis der Pathophysiologie der Diamond-Blackfan-Anämie (DBA) gab es nur wenige Fortschritte in der Therapie. Die Eckpfeiler der Behandlung bleiben Kortikosteroide, chronische Transfusionen roter Blutkörperchen und Transplantationen hämatopoetischer Stammzellen, die jeweils mit Komplikationen behaftet sind. Andere Behandlungen haben sich nur bei wenigen Patienten oder in Einzelfallberichten als wirksam erwiesen: IL-3, Ciclosporin (allein oder in Kombination mit Steroiden), Metaclopramid. Gentherapie ist immer noch ein Teil von Forschungsprogrammen.

Es gibt einige Hinweise darauf, dass die Aminosäure (AA) L-Leucin, ein Translationsverstärker, eine gewisse Wirksamkeit bei DBA und dem 5q-Syndrom haben könnte, das die gleichen veränderten Ribosomenfunktionen wie DBA hat. L-Leucin ist eine essentielle AA, die unter den verzweigtkettigen AA einzigartig ist und als Nährstoffregulator der Proteinsynthese in Skelettmuskeln und Fettgewebe wirkt.

Mehrere präklinische Studien mit DBA-Lymphozyten, die verschiedenen L-Leucin-Dosen ausgesetzt wurden, haben gezeigt, dass die Proteinsynthese durch die Verwendung hoher L-Leucin-Dosen gesteigert werden kann.

Jüngste klinische Daten zur therapeutischen Anwendung von L-Leucin haben eine Erhöhung des Hämoglobinspiegels und Transfusionsunabhängigkeit bei Patienten mit DBA und 5q-Syndrom gezeigt.

Diese Daten unterstützen die Begründung für eine klinische Studie zur Verwendung von L-Leucin als Therapeutikum für DBA-Patienten.