L-leucine bij patiënten met Diamond Blackfan-anemie

Diamond-Blackfan-anemie (DBA) is een zeldzaam aangeboren syndroom dat gepaard gaat met lichamelijke afwijkingen, kleine gestalte, erytrocytaire aplasie en een verhoogd risico op maligniteit.

Mutaties die genen beïnvloeden die coderen voor ribosomale eiwitten, veroorzaken DBA. Genetische studies hebben in tot 50% van de gevallen heterozygote mutaties geïdentificeerd in ten minste één van de acht ribosomale eiwitgenen.

25% van de patiënten draagt ​​een mutatie in het ribosomale eiwit (RP)S19-gen, terwijl mutaties in RPS24, RPS17, RPL35A, RPL11 en RPL5 zeldzaam zijn.

p53-activering is geïdentificeerd als een sleutelcomponent in de pathofysiologie van DBA na cellulaire en moleculaire studies. Andere mogelijke mechanismen die verder onderzoek rechtvaardigen, zijn onder meer verminderde translatie als gevolg van ribosomale insufficiëntie, die kan worden verbeterd door suppletie met leucine.

Ondanks aanzienlijke verbeteringen in het begrip van de pathofysiologie van Diamond Blackfan-anemie (DBA), zijn er weinig vorderingen in de therapie. De hoekstenen van de behandeling blijven corticosteroïden, chronische rode bloedceltransfusies en hematopoëtische stamceltransplantatie, die allemaal gepaard gaan met complicaties. Andere behandelingen bleken effectief te zijn bij slechts enkele patiënten of in individuele casusrapporten: IL-3, ciclosporine (alleen of in combinatie met steroïden), metaclopramide. Gentherapie maakt nog steeds deel uit van onderzoeksprogramma's.

Er zijn enkele aanwijzingen dat het aminozuur (AA) L-leucine, een translatieversterker, enige werkzaamheid kan hebben bij DBA en het 5q-syndroom, dat dezelfde gewijzigde ribosoomfuncties heeft als de DBA. L-leucine is een essentiële AA die uniek is onder de vertakte AA-ketens en werkt als een voedingsstofregulator van de eiwitsynthese in skeletspieren en vetweefsel.

Verschillende preklinische onderzoeken met DBA-lymfocyten die zijn blootgesteld aan verschillende doses L-leucine, hebben aangetoond dat de eiwitsynthese kan worden verhoogd door het gebruik van hoge doses L-leucine.

Recente klinische gegevens over therapeutisch gebruik van L-leucine hebben aangetoond dat het hemoglobinegehalte en de transfusie-onafhankelijkheid toenemen bij patiënten met DBA en het 5q-syndroom.

Deze gegevens ondersteunen de grondgedachte voor klinisch onderzoek naar het gebruik van L-leucine als therapeutisch middel voor DBA-patiënten.