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Eine Studie zu Radium-223 in Kombination mit Tasquinimod bei nur knochenmetastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (Radium-223)

17. November 2015 aktualisiert von: Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Eine Phase-I/Ib-Studie zu Radium-223 in Kombination mit Tasquinimod bei nur knochenmetastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Hierbei handelt es sich um eine Phase-I/Ib-Studie zu Radium-223 in Kombination mit Tasquinimod bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund von kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC).

Die Forscher schlagen vor, das Spektrum der Verträglichkeit der Kombination von Tasquinimod und Radium-223 zu bestimmen und eine Dosis für eine anschließende randomisierte Phase-II-Studie (erste Kohorte) und den Anteil der Männer mit knochenspezifischer alkalischer Phosphatase-Reaktion (zweite Kohorte) zu bestimmen.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine Studie zu Radium-223 in Kombination mit Tasquinimod. Die Zielgruppe sind Patienten mit Knochenmetastasen von kastrationsresistentem Prostatakrebs, die für eine Behandlung mit Radium-223 vorgesehen sind.

Nach der Basisbewertung erhalten alle Probanden sechs Zyklen Radium-223 im Abstand von 28 Tagen. Radium-223 wird gemäß der von der FDA zugelassenen Dosierung verabreicht (sechs IV-Injektionen mit einer Dosis von 50 kBq/kg Körpergewicht, verabreicht alle 4 Wochen). Die Erhaltungsdosis für die Behandlung mit Tasquinimod beträgt maximal 1 mg Tasquinimod, einmal täglich mit Wasser (~200 ml) eingenommen. Die anfängliche Zieldosis von Tasquinimod beträgt 0,5 mg/Tag. Alle Probanden werden nach Beginn der Studienbehandlung 12 Monate lang nachbeobachtet.

Die Forscher schlagen eine Phase-I/Ib-Studie zum Zusatz von Tasquinimod zu den von der FDA zugelassenen Dosen von Radium-223 bei Männern mit symptomatischem, nur in den Knochen metastasiertem CRPC vor. Die Forscher gehen davon aus, dass angesichts ihrer unterschiedlichen Wirkmechanismen und nicht überlappenden Toxizitätsprofile die additive oder synergistische Toxizität minimal wäre. Die Forscher gehen davon aus, dass die Zugabe von Tasquinimod zur Radiumtherapie zu verbesserten Wirksamkeitsmessungen führen kann, einschließlich einer Verringerung der gesamten alkalischen Phosphatase, der Zeit bis zum ersten skelettbezogenen Ereignis und des PSA sowie des radiologisch progressionsfreien Überlebens.

Im Phase-I-Teil des Dosissteigerungsschemas folgt die Dosissteigerung einem 3+3-Design mit einer intrapatienten Dosissteigerung von 0,25 mg/Tag Tasquinimod auf eine Zieldosis von entweder 0,25 mg (Dosisstufe -1). , 0,5 mg (Dosisstufe 1) oder 1,0 mg/Tag (Dosisstufe 2), je nach individueller Verträglichkeit.

Nachdem die empfohlene Phase-II-Kombinationsdosis von Radium-223 und Tasquinimod ermittelt wurde, werden die Forscher zum Phase-Ib-Teil übergehen und eine erweiterte Kohorte von bis zu 35 zusätzlichen Patienten eröffnen, um insgesamt 38 Patienten zu erreichen, die in der empfohlenen Phase II behandelt werden Dosisstufe (einschließlich derjenigen aus der Dosissteigerungsphase).

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21205
        • Johns Hopkins Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Männlich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF mindestens 18 Jahre alt sein
  2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata
  3. Zwei oder mehr Knochenmetastasen (Hot Spots), bestätigt durch Knochenszintigraphie innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn
  4. Schmerzen zu Studienbeginn, die nach Einschätzung des Prüfarztes mit Knochenmetastasen zusammenhängen

  5. Bekannte kastrationsresistente Krankheit, definiert nach PCWG2-Kriterien als:

    • Testosteronspiegel im Kastrationsserum: ≤50 ng/dL (≤1,7 nmol/L)
    • Probanden, bei denen die anfängliche Hormontherapie entweder durch Orchiektomie oder durch die Verwendung eines GnRH-Agonisten in Kombination mit einem Antiandrogen versagt hat, müssen zunächst einen Antiandrogen-Entzug durchlaufen, bevor sie in Frage kommen. Der Mindestzeitraum zur Dokumentation des Scheiterns eines Anti-Androgen-Entzugs beträgt vier Wochen
    • Fortschreitende Erkrankung basierend auf PSA- und/oder radiologischen Kriterien: Serum-PSA-Progression, definiert als zwei aufeinanderfolgende PSA-Anstiege gegenüber einem vorherigen Referenzwert innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Studienbehandlung, wobei jede Messung mindestens eine Woche auseinander liegt. Serum-PSA beim Screening ≥ 2 ng/ml oder radiologischer Krankheitsverlauf basierend auf dokumentierten Knochenläsionen durch das Auftreten von zwei oder mehr neuen Läsionen durch Knochenszintigraphie
  6. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS): ≥70 % innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (ECOG ≤1)
  7. Lebenserwartung: mindestens 6 Monate

  8. Laboranforderungen:

    • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 3 x 109/L
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L
    • Hämoglobin ≥10,0 g/dl
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • AST und ALT ≤ 3 x ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  9. Wenn der Patient mit einem Partner im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, stimmt er zu, während der Einnahme des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmethoden (Barriereverhütungsmittel mit Spermizid oder Vasektomie) anzuwenden. Die angemessene Verhütungsmethode sollte 6 Monate nach der letzten Radium-223-Dosis oder 14 Tage nach der letzten Tasquinimod-Dosis fortgesetzt werden, je nachdem, was später eintritt.
  10. Keine Hinweise (innerhalb von 5 Jahren) auf frühere maligne Erkrankungen (außer erfolgreich behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut).
  11. Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
  12. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten, und erklärt sich bereit, für Nachuntersuchungen und Untersuchungen ins Krankenhaus zurückzukehren
  13. Der Proband wurde umfassend über die Studie informiert und hat die Einverständniserklärung und gegebenenfalls die HIPAA-Genehmigung zur Veröffentlichung persönlicher Gesundheitsinformationen unterzeichnet

Ausschlusskriterien:

  1. Hat innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ein therapeutisches Prüfpräparat erhalten oder soll während des Behandlungszeitraums eines erhalten.
  2. Hat innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine externe Strahlentherapie erhalten.
  3. Vorherige Therapie mit Antiandrogenen innerhalb von 4 Wochen (innerhalb von 6 Wochen für Bicalutamid z. B. Casodex®).

  4. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikrebsmittel oder -behandlungen, mit folgenden Ausnahmen:

    • Eine fortlaufende Behandlung mit LHRH-Agonisten oder -Antagonisten, Denosumab (Prolia) oder Bisphosphonaten (z. B. Zoledronsäure) ist zulässig. Die laufende Behandlung sollte nach einem stabilen Zeitplan erfolgen; Wenn es jedoch medizinisch erforderlich ist, ist eine Änderung der Dosis, der Zusammensetzung oder beider zulässig.
  5. Alle Behandlungsmodalitäten, die einen größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung beinhalten.
  6. Hat zuvor eine externe Hemibody-Strahlentherapie erhalten.
  7. Hat eine systemische Strahlentherapie erhalten (z. B. Samarium, Strontium etc.) zur Behandlung von Knochenmetastasen.
  8. Hat innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Bluttransfusion oder Erythropoetin (EPO) erhalten.
  9. Wurde zuvor mit Radium-223 behandelt.
  10. Maligne Lymphadenopathie mit einem Kurzachsendurchmesser von mehr als 3 cm.
  11. Symptomatische Knotenerkrankung, d. h. Hodensack-, Penis- oder Beinödem.
  12. Viszerale Metastasen von CRPC (>2 Lungen- und/oder Lebermetastasen [Größe ≥2 cm]), beurteilt durch CT-Scan oder MRT des Brustkorbs/Bauchs/Beckens innerhalb der letzten 8 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
  13. Unkontrollierte lokoregionäre Erkrankung.
  14. Anderer Primärtumor (außer CRPC), einschließlich hämatologischer Malignität, die innerhalb der letzten 5 Jahre aufgetreten ist (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs oder niedriggradiger oberflächlicher Blasenkrebs).
  15. Fortlaufende Behandlung mit Warfarin, es sei denn, das international normalisierte Verhältnis ist gut kontrolliert und liegt unter 4. Eine Behandlung mit anderen Antikoagulanzien ist zulässig.
  16. Erhaltungstherapie mit Kortikosteroiden entsprechend einer Prednisolon- oder Prednisondosis über 10 mg/Tag. Die Dosis muss mindestens 5 Tage lang stabil gewesen sein.
  17. Systemische Exposition gegenüber Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Isozym-Inhibitoren oder -Induktoren (Anhang A) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Eine systemische Exposition gegenüber Amiodaron ist innerhalb eines Jahres vor Beginn der Studienbehandlung nicht zulässig.
  18. Laufende Behandlung mit empfindlichem CYP1A2-Substrat oder CYP1A2-Substrat mit enger therapeutischer Breite (Anhang A) zu Beginn der Studienbehandlung.
  19. Laufende Behandlung mit CYP3A4-Substrat mit enger therapeutischer Breite (Anhang A) zu Beginn der Studienbehandlung.
  20. Aufgrund klinischer Befunde und/oder einer MRT-Untersuchung besteht eine drohende oder nachgewiesene Rückenmarkskompression.

  21. Jede andere schwere Krankheit oder medizinischer Zustand, die nach Ansicht des Prüfers dieses Protokoll unangemessen gefährlich machen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Jede unkontrollierte Infektion
    • Herzversagen NYHA (New York Heart Association) III oder IV
    • Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa
    • Knochenmarkdysplasie
    • Bekannte Allergie gegen eine der untersuchten Verbindungen
    • Unkontrollierbare Stuhlinkontinenz

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Radium 223 und Tasquinimod

Während der Dosisstufe 1 beginnt die orale Gabe von Tasquinimod bei 0,25 mg/Tag mit einem Ziel von 0,5 mg/Tag. Dosisstufe 2 beginnt bei 0,25 mg/Tag mit einem Ziel von 1 mg/Tag.

Radium-223 wird gemäß der von der FDA zugelassenen Dosierung verabreicht (sechs IV-Injektionen mit einer Dosis von 50 kBq/kg Körpergewicht, verabreicht alle 4 Wochen).
Arzneimittel: Tasquinimod
Tasquinimod ist ein Chinolin-3-Carboxamid-Analogon, das in einer Phase-II-Studie signifikante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Männern mit CRPC gezeigt hat. Tasquinimod wird in drei Dosisstufen verabreicht (Dosisstufen 1, 2 und -1). ). Während der Dosisstufe 1 beginnt die orale Gabe von Tasquinimod bei 0,25 mg/Tag mit einem Ziel von 0,5 mg/Tag. Dosisstufe 2 beginnt bei 0,25 mg/Tag mit einem Ziel von 1 mg/Tag. Dosisstufe -1 beträgt 0,25 mg/Tag ohne Dosistitration.
Strahlung: Radium 223
Radium Ra 223 Dichlorid, ein Alphateilchen emittierendes Arzneimittel, ist ein Strahlentherapeutikum. Radium 223 wird als klare, farblose, isotonische und sterile Lösung zur intravenösen Verabreichung mit einem pH-Wert zwischen 6 und 8 geliefert. Jeder Milliliter Lösung enthält zum Stichtag 1.000 kBq Radium-223-Dichlorid (27 Mikrocurie), entsprechend 0,53 ng Radium-223. Radium liegt in der Lösung als freies zweiwertiges Kation vor. Radium-223 wird gemäß der von der FDA zugelassenen Dosierung verabreicht (sechs IV-Injektionen mit einer Dosis von 50 kBq/kg Körpergewicht, verabreicht alle 4 Wochen).

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit der Kombination von Radium-223 mit Tasquinimod
Zeitfenster: Bis zu 18 Monate
Die Sicherheit der Kombination von Radium-223 mit Tasquinimod wird anhand der Häufigkeit und Schwere der Toxizitäten (unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse) beurteilt.
Bis zu 18 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Knochen-ALP-Reaktion
Zeitfenster: Bis zu 18 Monate
Die Reaktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase (Serumknochenmarker) wird als Prozentsatz der Veränderung vom Ausgangswert auf 6 Monate oder früher für diejenigen beschrieben, die die Studientherapie abbrechen
Bis zu 18 Monate
Zeit bis zum radiologischen oder klinischen Fortschreiten oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt (progressionsfreies Überleben; PFS).
Zeitfenster: Bis zu 18 Monate

Zeit bis zum radiologischen oder klinischen Fortschreiten oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt (progressionsfreies Überleben; PFS). Basierend auf den Definitionen von RECIST Version 1.1 und der Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2), einschließlich:

  1. Fortschreiten von Weichteilläsionen gemäß RECIST 1.1
  2. Fortschreiten der Knochenläsionen, die mit einem Knochenscan gemäß PCWG2-Kriterien erkannt wurden
  3. Radiologisch bestätigte Rückenmarkskompression oder pathologische Fraktur aufgrund eines bösartigen Fortschreitens
  4. Entweder: Zeit bis zum ersten symptomatischen SRE oder symptomatisches Fortschreiten.
Bis zu 18 Monate
Zeit bis zum ersten symptomatischen SRE
Zeitfenster: Bis zu 18 Monate
Zeit bis zur ersten symptomatischen SRE (definiert als erste Anwendung von XRT zur Linderung von Skelettsymptomen, neuen pathologischen Wirbel- oder Nichtwirbelknochenfrakturen, Rückenmarkskompression oder tumorbedingten orthopädischen chirurgischen Eingriffen).
Bis zu 18 Monate
Anteil der Patienten ohne symptomatische Progression nach 6 Monaten
Zeitfenster: 6 Monate

Bestimmung des Anteils der Patienten ohne symptomatische Progression nach 6 Monaten, definiert als einer oder mehrere der folgenden Punkte:

  1. Regelmäßige Einnahme von narkotischen Analgetika (einmalige intravenöse Gabe oder >10 von 14 Tagen oraler narkotischer Einnahme)
  2. Notwendigkeit einer Strahlentherapie zur Kontrolle tumorbedingter Schmerzen
  3. VAS-Schmerzbewertung von >4 aufgrund von Krebsschmerzen bei zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen
6 Monate
Mittlere Veränderung des Bone-Scan-Index (BSI) bei Patienten nach 12 Wochen im Vergleich zum Baseline-Knochenscan.
Zeitfenster: 12 Wochen
12 Wochen
Bei allen Patienten wird über einen PSA-Rückgang berichtet
Zeitfenster: 12 Wochen
Der Prozentsatz der PSA-Änderung vom Ausgangswert bis zur 12. Woche.
12 Wochen
PSA-Progression (PSA-progressionsfreies Überleben; PSA-PFS)
Zeitfenster: Bis zu 18 Monate

Die PSA-Progression (PSA-progressionsfreies Überleben; PSA-PFS) wird gemäß den PCWG2-Richtlinien definiert

  1. Für diejenigen Probanden, die einen anfänglichen Rückgang des PSA gegenüber dem Ausgangswert zeigen, ist dies definiert als ein Anstieg des PSA, der ≥ 25 % und ≥ 2 ng/ml über dem Nadir liegt und der durch einen zweiten Wert 3 oder mehr Wochen später bestätigt wird (d. h. ein bestätigter steigender Trend).
  2. Bei Probanden ohne PSA-Abnahme gegenüber dem Ausgangswert gilt als Anstieg des PSA um ≥25 % und ≥2 ng/ml nach 12 Wochen.
Bis zu 18 Monate
Zeit bis zum Tod nach Beginn der Studienbehandlung Monate
Zeitfenster: Bis zu 18 Monate
Zeit bis zum Tod nach Beginn der Studienbehandlung (Gesamtüberleben; OS)
Bis zu 18 Monate
Veränderungen der Knochenmarker
Zeitfenster: Bis zu 18 Monate

Veränderungen anderer Knochenmarker:

  1. Serum-C-Telopeptid (uCTX-1)
  2. N-terminales Propeptid von Prokollagen Typ 1 (P1NP)
Bis zu 18 Monate

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Radium-223-Mikrodosimetrie im Knochengewebe
Zeitfenster: Bis zu 18 Monate
Radium-223-Dosimetrie im Mikromaßstab in Knochengewebe unter Verwendung von Knochenbiopsiematerial vor und nach der Behandlung zu drei Zeitpunkten.
Bis zu 18 Monate
Die räumliche Verteilung von Ra-223 im Skelett des Patienten
Zeitfenster: Bis zu 18 Monate
Längsschnittaufnahmen mit planaren Ganzkörper-Gammakameras werden Informationen darüber liefern, wie sich Tasquinimod auf die Gesamtskelettverteilung und -aufnahme von Ra-223 auswirkt.
Bis zu 18 Monate
Die gesamte Dosimetrie von Ra-223 auf Organebene im Skelett des Patienten
Zeitfenster: Bis zu 18 Monate
Längsschnittaufnahmen mit planaren Ganzkörper-Gammakameras werden Informationen darüber liefern, wie sich Tasquinimod auf die Dosimetrie und Aufnahme von Ra-223 auf Organebene auswirkt.
Bis zu 18 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Ermittler

  • Hauptermittler: Mario Eisenberger, MD, Johns Hopkins University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. März 2015

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Juli 2017

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Juli 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. Februar 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

17. März 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

24. März 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

20. November 2015

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

17. November 2015

Zuletzt verifiziert

1. November 2015

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • J1513
  • IRB00058873 (Andere Kennung: JHMIRB)

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