Pilotstudie zu Vigil™ + Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Melanom

Einschlusskriterien für die Gewebebeschaffung:

Patienten haben Anspruch auf Gewebebeschaffung für den Vigil™-Herstellungsprozess, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
3. Geschätzte Überlebenszeit ≥ 6 Monate.
4. Wenn eine aktivierende BRAF-Mutation vorhanden ist, hat der Proband zuvor BRAF- und/oder MEK-Inhibitoren erhalten
5. Geplanter standardmäßiger chirurgischer Eingriff (z. B. Tumorbiopsie oder palliative Resektion oder Thorakozentese) und erwartete Verfügbarkeit einer kumulativen Masse von etwa 10–30 Gramm Gewebe („Golfball“-Größe) für die Impfstoffherstellung. Für die Impfstoffherstellung gewonnenes Gewebe darf zuvor nicht bestrahlt worden sein.
6. Mindestens ein Krebsbereich, der nicht für eine Resektion oder Impfstoffherstellung vorgesehen ist und nach Meinung des Prüfarztes für eine Serienbiopsie geeignet ist.
7. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Gewebeentnahme zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien für die Gewebebeschaffung:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, haben keinen Anspruch auf Gewebebeschaffung für die Vigil™-Herstellung:

1. Dokumentierte Geschichte der Tumor-PD-L1-Expressionspositivität (definiert als membranöse Färbung neoplastischer Zellen > 1 %)
2. Chemotherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie gegen Krebs innerhalb von 3 Wochen oder Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor der Beschaffung des Tumors für die Impfstoffherstellung.
3. Strahlentherapeutische Behandlung einer Läsion, die für die Impfstoffherstellung vorgesehen ist, es sei denn, das Fortschreiten dieser Läsion nach der Bestrahlung wird bestätigt.
4. Medizinischer Zustand, der irgendeine Form einer chronischen systemischen immunsuppressiven Therapie (Steroid oder andere) erfordert, mit Ausnahme physiologischer Ersatzdosen von Hydrocortison oder einem Äquivalent (nicht mehr als 30 mg Hydrocortison oder 10 mg Prednisonäquivalent täglich) für eine Dauer von < 30 Tagen
5. Bekannte Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, es sei denn, es wurde ≥ 3 Jahre lang eine kurative Therapie ohne Anzeichen dieser Krankheit durchgeführt, mit Ausnahme von kutanem Plattenepithel- und Basalzell-Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs, In-situ-Gebärmutterhalskrebs oder anderen In-situ-Krebsarten, die bei definitiver Resektion zulässig sind.
6. Hirnmetastasen, sofern sie nicht mit kurativer Absicht behandelt werden (Gammamesser oder chirurgische Resektion) und ohne Anzeichen einer Progression für ≥ 2 Monate.
7. Jede dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von Typ-1-Diabetes unter stabiler Insulintherapie, Hypothyreose unter stabiler Dosis eines Schilddrüsenersatzmedikaments, Vitiligo oder Asthma, das keine systemischen Steroide erfordert.
8. Bekannte Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeiten gegen Gentamicin.
9. Anamnese oder aktueller Nachweis einer Erkrankung (einschließlich medizinischer, psychiatrischer oder Substanzmissbrauchsstörung), Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht vorliegt Nach Meinung des behandelnden Prüfarztes liegt das beste Interesse des Patienten an der Teilnahme.
10. Bekannte HIV- oder chronische Hepatitis B- oder C-Infektion.
11. Vorgeschichte einer Pneumonitis oder einer interstitiellen Lungenerkrankung.

Einschlusskriterien für die Studieneinschreibung:

Patienten können sich für die Studie anmelden, wenn sie alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Erfolgreiche Herstellung von mindestens 4 Fläschchen Vigil™.
2. ECOG-Leistungsstatus (PS) ≤ 1
3. Geschätzte Überlebenszeit ≥ 4 Monate.

4. Angemessene Organfunktion gemäß den folgenden Laborwerten:

   • Hämatologische absolute Granulozytenzahl ≥ 1.500/mm3
   • Hämatologische absolute Lymphozytenzahl ≥ 500/mm3
   • Hämatologische Blutplättchen ≥ 75.000/mm3
   • Hämatologisches Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • Nierenkreatinin ≤ 1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
   • Hepatisches Gesamtbilirubin ≤ 1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwerts

   • Leber-AST(SGOT) und ALT(SGPT) ≤2x institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder

     ≤5x institutionelle Obergrenze des Normalwerts bei Lebermetastasen

   • Koagulation INR/PT und aPTT ≤ 1,5 x ULN (wenn keine Antikoagulanzien verwendet werden)*Wenn der Patient eine Antikoagulanzientherapie erhält, muss der Wert innerhalb des therapeutischen Bereichs für die zu behandelnde Erkrankung liegen.
   • Immunologisches Schilddrüsenstimulierendes Hormon innerhalb der institutionellen Grenzen**Wenn TSH größer oder kleiner als die institutionellen Grenzen ist, können Patienten teilnehmen, wenn ihr T4 innerhalb der normalen Grenzen (WNL) liegt; Patienten erhalten möglicherweise eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzmedikaments. Dosisanpassungen sind bei Bedarf zulässig.
5. Der Patient hat sich von allen unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie oder Operation auf CTCAE-Grad 1 oder besser erholt. Vorbestehende motorische oder sensorische neurologische Pathologien oder Symptome müssen auf CTCAE-Grad > 2 oder besser wiederhergestellt werden.
6. Wenn eine Frau im gebärfähigen Alter einen negativen Schwangerschaftstest im Urin oder Serum hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist für die Studienaufnahme ein negativer Serumtest erforderlich.
7. Der Patient hat zugestimmt, während der Studie Tumorbiopsien für die entsprechende Forschung bereitzustellen.
8. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche, protokollspezifische Einwilligung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien für die Studieneinschreibung:

Zusätzlich zu den Beschaffungsausschlusskriterien haben Patienten keinen Anspruch auf Studienregistrierung und Einschreibung, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Jede antineoplastische Therapie zwischen der Gewebebeschaffung für die Impfstoffherstellung und dem Beginn der Studientherapie.
2. Lebendimpfstoff zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten, verabreicht < 30 Tage vor Beginn der Studientherapie.
3. Postoperative Komplikation, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen oder dazu führen würde, dass die Teilnahme nicht im besten Interesse des Patienten liegt.