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Metronomische Behandlung bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierendem oder fortschreitendem Hochrisiko-Neuroblastom (METRO-NB2012)

8. Mai 2024 aktualisiert von: Dr. Marc Hömberg, University of Cologne

Phase-2-Studie zur Metronomic-Behandlung bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierendem oder progressivem Neuroblastom (NB)

Das Neuroblastom ist die zweithäufigste Krebstodesursache im Kindesalter. Bereits ein Jahr nach der Diagnose eines Rezidivs eines Hochrisiko-Neuroblastoms kommt es bei 75 % der Patienten zu einer weiteren Progression.

Die metronomische Therapie zielt nicht nur auf die Tumorzelle ab, sondern auch auf das tumorversorgende Gefäßsystem und die Wechselwirkungen zwischen Tumor- und Immunzellen. Die Toxizität ist aufgrund der geringen (aber kontinuierlichen) Dosierung von Arzneimitteln voraussichtlich gering.

Die Studie untersucht die Verträglichkeit und Wirksamkeit einer neuen Kombination von fünf Wirkstoffen bestehend aus Propranolol (antiangiogen, anti-neuroblastisch), Celecoxib (modulierende Immunantwort, ant-neuroblastisch), Cyclophosphamid (antiangiogen, anti-neuroblastisch), Etoposid (antiangiogen, anti-neuroblastisch). Anti-Neuroblastikum) und Vinblastin (Antiangiogenikum, Anti-Neuroblastikum). Vinblastin wird alle 14 Tage intravenös verabreicht, alle anderen Medikamente werden täglich über 365 Tage verabreicht (außer Etoposid für 4 x 3 Wochen). Die Wirksamkeit jedes der Medikamente wurde in vitro und in vivo in Tierversuchen nachgewiesen. Alle Medikamente wurden bei Kindern wegen anderer Erkrankungen eingesetzt. Aus diesen Erfahrungen werden geringe Toxizitäten und eine günstige Lebensqualität erwartet.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Neuroblastom-Rezidive während oder nach intensiver Therapie resultieren höchstwahrscheinlich aus dem Vorhandensein einer primären oder erworbenen Arzneimittelresistenz. Daher werden dringend neue therapeutische Modalitäten für Salvage-Therapien benötigt.

Die historischen Kaplan-Meier-Kurven von 218 unselektierten Hochrisikopatienten nach dem ersten Rezidiv (von CR) oder nach der ersten Progression (von PR/SD) zeigen eine ereignisfreie 1-Jahres-Überlebensrate von 25,2 ± 2,9 % und ein 1-Jahres-Gesamtüberleben Rate von 42,7 ± 3,3 %.

Heutzutage wird Krebs weithin als eine Krankheit mit mehreren Komponenten betrachtet. Eine neue Strategie, die wahrscheinlich auf die Komplexität von Tumorzellen und der Tumorumgebung abzielt, ist die metronomische Planung der Antikrebsbehandlung oder "metronomische Behandlung" (MT). Krebspatienten werden kontinuierlich niedrige Dosen von Chemotherapeutika verabreicht. Die höhere Frequenz und niedrigere Dosis zielt auf bestimmte Aspekte der Krebsfunktion ab. Wirkungen auf die Tumor-Angiogenese, die Anti-Krebs-Immunität und das Tumorstroma wurden gezeigt. Zusätzlich wird eine niedrig dosierte metronomische Behandlung oft mit modernen entzündungshemmenden oder antiangiogenen Medikamenten kombiniert, die spezifisch z. in Tumorwachstums- oder Angiogenesewegen.

Die Begründung dieser Studie ist die Wirksamkeit der metronomischen Therapie bei stark vorbehandelten Patienten mit refraktärem Neuroblastom. Dieses Studienprotokoll schlägt ein metronomisches Schema einer niedrig dosierten Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Etoposid und Vinblastin in Kombination mit Propranolol vor, einem nicht-selektiven Blocker von β adrenerge Rezeptoren und Celecoxib, ein selektiver Hemmer der Cyclooxygenase Typ 2 (COX-2).

Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, können aus zwei Gründen davon profitieren. In der palliativen Situation kann die metronomische Behandlung zu einer Krankheitsstabilisierung (SD) und einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität (QOL) von Patienten führen, z. durch die Schmerzlinderung durch die Behandlung. Aus diesem Grund wird die QOL einschließlich des Schmerzmoduls als separates sekundäres Ziel/Ergebnismaß bewertet. Im Falle eines Ansprechens des Tumors (PR, CR) können sich die Patienten für einen nachfolgenden Behandlungsansatz qualifizieren, der auf eine weitere Krankheitsstabilisierung oder sogar einen langfristigen Nutzen abzielt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

18

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Bonn, Deutschland
        • Children's University Hospital
      • Cologne, Deutschland, 50924
        • Marc Hoemberg
      • Essen, Deutschland
        • Children's University Hospital
      • Frankfurt, Deutschland
        • Children's University Hospital
      • Freiburg, Deutschland
        • Children's University Hospital
      • Hannover, Deutschland
        • Children's Hospital, Medizinische Hochschule
      • Leipzig, Deutschland
        • Children's University Hospital
      • Muenchen, Deutschland
        • Dr. von Haunersches Kinderspital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre bis 20 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Neu diagnostiziertes Wiederauftreten oder Fortschreiten eines Hochrisiko-Neuroblastoms, das trotz vorheriger Behandlung fortschritt (unabhängig von der Anzahl früherer Rückfälle/Fortschritte).
  • Refraktäres und/oder verbleibendes Hochrisiko-Neuroblastom mit messbarer oder auswertbarer Erkrankung, unabhängig von der vorangegangenen Behandlung (keine Progression während des unten definierten Mindestintervalls)
  • Alter: ≥ 2 Jahre und < 21 Jahre

  • Messbare oder auswertbare Krankheit definiert als

    • Vorhandensein mindestens einer messbaren (wiederkehrenden oder neu fortschreitenden) Neuroblastomläsion ≥ 10 mm durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) oder
    • Neu entdeckte eindeutige szintigraphische (MIBG) starke Knochen- und/oder Markläsionen
    • Vorhandensein eindeutiger Knochenmarkmetastasen
  • Das minimale Intervall zwischen Beginn der Studienmedikation und vorangegangener Krebsbehandlung beträgt 4 Wochen nach Chemotherapie, 6 Wochen nach Strahlentherapie und 12 Wochen nach myeloablativer Therapie
  • Lebenserwartung > 3 Monate
  • Guter bis mittlerer Allgemeinzustand (Leistungsskala ≥60)
  • Keine ernsthafte Infektion

  • Spontane Erholung des Blutbildes:

    • Leukozytenzahl ≥ 1000/µL
    • Neutrophilenzahl ≥ 500/µl
    • Thrombozytenzahl ≥ 25.000/µL (nicht unterstützt)
  • Schriftliche Einverständniserklärung der Eltern bzw. Erziehungsberechtigten und/oder Patienten je nach Alter und psycho-intellektuellem Entwicklungsstand.

Ausschlusskriterien:

  • Minimaler Resterkrankungsstatus (nur) ohne eindeutig messbare oder auswertbare Erkrankung
  • Patienten können die Studienmedikation nicht schlucken
  • Jede begleitende Krebsbehandlung (z. andere Zytostatika, „kleine Moleküle“, Antikörper, Strahlentherapie, Operation von Tumoren oder Metastasen)
  • Behandlung mit Medikamenten, die mit Studienmedikamenten interagieren, die mindestens eine Woche vor Beginn der Studienmedikation und für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden können
  • Einnahme von Antihypertensiva, z. Kalziumkanalblocker
  • Festgestellte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der anderen Bestandteile der Studienmedikation

  • Schwerwiegende medizinische oder psychosoziale Bedingungen, die die Teilnahme an der Studie verhindern, und/oder einer der folgenden Umstände

    • Periphere Neuropathie oder Verstopfung CTCAE-Grad 3 oder 4
    • Herzrhythmusstörungen (Sinusbradykardie für das Alter, Sinusarrhythmie als 2.-3. Grad atrioventrikulärer Block)
    • Vorbestehendes rezidivierendes symptomatisches Asthma bronchiale
    • Diabetes mellitus (Propranolol deckt Symptome einer Hypoglykämie ab)
    • Bedingungen mit niedrigem Blutdruck unterhalb des altersabhängigen Normalbereichs
    • Magen-Darm-Geschwür oder Perforation in der Vorgeschichte
    • Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), dem Hepatitis-C-Virus (HBC) oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  • Gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Prüfpräparaten oder mit konkurrierenden Interventionen
  • Schwangerschaft, Stillzeit
  • Sexuell aktive Patienten, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: metronomische Therapie
Die Behandlung besteht aus acht alternierenden 28-tägigen Zyklen mit Propranolol, Celecoxib, Cyclophosphamid, Vinblastin, Etoposid (PCCVE) und mit Propranolol, Celecoxib, Cyclophosphamid, Vinblastin (PCCV), gefolgt von fünf Zyklen PCCV, was insgesamt 13 Zyklen (364 Tage) ergibt der Behandlung)
Arzneimittel: metronomische Therapie

  • Propranolol 0,5 mg/kgxd p.o. Tag 1,

    1. mg/kgxd p.o. Tag 2,
    2. mg/kgxd p.o. Tag 3-365 (maximale Tagesgesamtdosis: 120 mg), aufgeteilt in 2 Dosen pro Tag
  • Celecoxib 400 mg/m2xd p.o.; Tag 1-365 (maximale Tagesgesamtdosis: 800 mg), aufgeteilt in 2 Dosen pro Tag
  • Cyclophosphamid Zyklus 1, Tag 1: Aufsättigungsdosis: 500 mg/m2 intravenöse 1-h-Infusion, Einzeldosis Tag 2-365 25 mg/m2xd p.o (maximale Tagesgesamtdosis: 50 mg) als Tageseinzeldosis
  • Vinblastin 3 mg/m2xd i.v. (maximale Tagesgesamtdosis: 6 mg) verabreicht an Tag 1 und 15 (alle zwei Wochen) als einzelne Tagesdosis
  • Etoposid 25 mg/m2xd p.o.; Tag 1-21 Wochen 1-3, 9-11, 17-19, 25-27 (maximale Tagesgesamtdosis: 50 mg) als tägliche Einzeldosis
Andere Namen:
  • Lastet
  • Celebrex
  • Endoxan
  • Doziton
  • Vinblastinsulfat Teva

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Nicht-Unterlegenheit von EFS im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe
Zeitfenster: bis zu 12 Monate
Das primäre Studienziel ist der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit des ereignisfreien Überlebens (EFS) im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe. Ereignisfreies Überleben (EFS) definiert als Zeit vom Beginn der Behandlung bis zur Progression (entstanden aus einem Resttumor, PD) oder Rezidiv (Entwicklung aus CR erreicht durch metronomische Behandlung), dauerhaftem Absetzen der Behandlung wegen inakzeptabler Toxizität, sekundärer bösartiger Neubildung oder Tod irgendein Grund.
bis zu 12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Krankheitskontrollrate nach 6 Monaten
Zeitfenster: 6 Monate nach Behandlungsbeginn
Krankheitskontrollrate nach 6 Monaten metronomischer Behandlung, definiert als die Anzahl der Patienten, die eine vollständige vollständige Remission (CR), eine partielle Remission (PR) oder eine stabile Erkrankung (SD) erreichten, bezogen auf alle behandelten Patienten.
6 Monate nach Behandlungsbeginn
Gesamtüberleben
Zeitfenster: bis zu 12 Monate
Gesamtüberleben definiert als Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Tod aus beliebigem Grund oder Datum der letzten Information
bis zu 12 Monate
Krankenhaustage
Zeitfenster: bis zu 395 Tage
Jeder Krankenhausaufenthalt des Patienten, der mindestens eine Nacht vom ersten Tag der metronomic-Behandlung bis 30 Tage nach Behandlungsende umfasst. Die Gesamtbehandlungszeit beträgt 12 Monate.
bis zu 395 Tage
Anzahl der Transfusionstage
Zeitfenster: bis zu 365 Tage
Die Anzahl der Tage mit Transfusion von Blutplättchen oder Erythrozytenkonzentraten. Die Gesamtbehandlungszeit beträgt 12 Monate.
bis zu 365 Tage
Abbruchquote
Zeitfenster: bis zu 12 Monate
Die Anzahl und Rate der Patienten, die die metronomische Behandlung während des Behandlungszeitraums aufgrund des Wunsches der Patienten und/oder der Eltern abbrechen. Die Gesamtbehandlungszeit beträgt 12 Monate.
bis zu 12 Monate
Krankheitskontrollrate nach 12 Monaten
Zeitfenster: 12 Monate nach Behandlungsbeginn
Krankheitskontrollrate nach 12 Monaten Metronomic-Behandlung, definiert als die Anzahl der Patienten, die eine vollständige Gesamtremission (CR), eine partielle Remission (PR) oder eine stabile Erkrankung (SD) erreichten, bezogen auf alle behandelten Patienten.
12 Monate nach Behandlungsbeginn

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Cologne

Ermittler

  • Hauptermittler: Marc Hoemberg, Dr., University of Cologne

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

22. Dezember 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

29. Juni 2023

Studienabschluss (Tatsächlich)

29. Juni 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. Dezember 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

22. Dezember 2015

Zuerst gepostet (Geschätzt)

29. Dezember 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. Mai 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. Mai 2024

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • Uni-Koeln-1495
  • 2011-004593-29 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

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