Tratamento Metronômico em Crianças e Adolescentes com Neuroblastoma de Alto Risco Recorrente ou Progressivo (METRO-NB2012)
Ensaio de Fase 2 do Tratamento Metronômico em Crianças e Adolescentes com Neuroblastoma Recorrente ou Progressivo (NB)
O neuroblastoma é a segunda causa mais frequente de morte por câncer na infância. Já um ano após o diagnóstico de recorrência de neuroblastoma de alto risco, 75% dos pacientes apresentam maior progressão.
A terapia metronômica tem como alvo não apenas a célula tumoral, mas também a vasculatura que supre o tumor e as interações entre o tumor e as células imunes. Espera-se que a toxicidade seja baixa devido à dosagem baixa (mas contínua) das drogas.
O estudo investiga a tolerância e a eficácia de uma nova combinação de cinco drogas consistindo de propranolol (antiangiogênico, antineuroblástico), Celecoxib (modulador da resposta imune, antineuroblástico), ciclofosfamida (antiangiogênico, antineuroblástico), etoposídeo (antiangiogênico, anti-neuroblástico) e vinblastina (antiangiogenético, anti-neuroblástico). Vinblastin é programado a cada 14 dias por via intravenosa, todos os outros medicamentos são aplicados diariamente ao longo de 365 dias (exceto etoposido por 4x3 semanas). A eficácia de cada uma das drogas foi demonstrada in vitro e in vivo em estudos com animais. Todos os medicamentos foram usados em crianças para outras condições. Dessas experiências espera-se baixas toxicidades e uma qualidade de vida favorável.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As recidivas do neuroblastoma durante ou após a terapia intensiva provavelmente resultam da presença de resistência primária ou adquirida aos medicamentos. Portanto, novas modalidades terapêuticas para terapias de resgate são urgentemente necessárias.
As curvas históricas de Kaplan-Meier de 218 pacientes de alto risco não selecionados após a primeira recorrência (de CR) ou após a primeira progressão (de PR/SD) demonstram uma taxa de sobrevida livre de eventos de 1 ano de 25,2 ± 2,9% e uma sobrevida global de 1 ano taxa de 42,7 ± 3,3%.
Hoje o câncer é amplamente considerado como uma doença multicomponente. Uma nova estratégia que provavelmente visa a complexidade das células tumorais e do ambiente tumoral é o agendamento metronômico do tratamento anticancerígeno ou "tratamento metronômico" (MT). Baixas doses de drogas quimioterápicas são continuamente administradas a pacientes com câncer. A frequência mais alta e a dose mais baixa visam aspectos distintos da funcionalidade do câncer. Efeitos na angiogênese tumoral, imunidade anti-câncer e estroma tumoral foram demonstrados. Além disso, o tratamento metronômico de baixa dose é frequentemente combinado com drogas antiinflamatórias ou antiangiogênicas modernas, que interagem especificamente, por ex. no crescimento tumoral ou nas vias de angiogênese.
A justificativa deste estudo é a eficácia da terapia metronômica em pacientes com neuroblastoma refratário fortemente pré-tratados. receptores adrenérgicos e celecoxibe, um inibidor seletivo da ciclooxigenase tipo 2 (COX-2).
Os pacientes incluídos neste estudo podem se beneficiar por dois motivos. Na situação paliativa, o tratamento metronômico pode resultar em estabilização da doença (SD) e melhora significativa da qualidade de vida (QV) dos pacientes, por exemplo. pela diminuição da dor com o tratamento. Por esta razão, a QV, incluindo o módulo de dor, é avaliada como um objetivo secundário/medida de resultado separado. No caso de resposta tumoral (PR, CR), os pacientes podem se qualificar para uma abordagem de tratamento subsequente visando maior estabilização da doença ou mesmo um benefício a longo prazo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bonn, Alemanha
- Children's University Hospital
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Cologne, Alemanha, 50924
- Marc Hoemberg
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Essen, Alemanha
- Children's University Hospital
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Frankfurt, Alemanha
- Children's University Hospital
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Freiburg, Alemanha
- Children's University Hospital
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Hannover, Alemanha
- Children's Hospital, Medizinische Hochschule
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Leipzig, Alemanha
- Children's University Hospital
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Muenchen, Alemanha
- Dr. von Haunersches Kinderspital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Recorrência ou progressão recém-diagnosticada de neuroblastoma de alto risco que progrediu apesar do tratamento anterior (independentemente do número de recidivas/progressões anteriores).
- Neuroblastoma de alto risco refratário e/ou residual com doença mensurável ou avaliável, independentemente do tratamento anterior (sem progressão durante o intervalo mínimo definido abaixo)
- Idade: ≥ 2 anos e < 21 anos
Doença mensurável ou avaliável definida como
- Presença de pelo menos uma lesão de neuroblastoma mensurável (recorrente ou recentemente progressiva) ≥ 10 mm por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) ou
- Cintilografia inequívoca recém-detectada (MIBG) ávida óssea e/ou lesões medulares
- presença de metástase inequívoca na medula óssea
- O intervalo mínimo entre o início da medicação experimental e o tratamento anticâncer anterior é de 4 semanas após a quimioterapia, 6 semanas após a radioterapia e 12 semanas após a terapia mieloablativa
- Expectativa de vida > 3 meses
- Estado geral bom a moderado (escala de desempenho ≥60)
- Nenhuma infecção grave
Hemogramas de recuperação espontânea:
- Contagem de glóbulos brancos ≥ 1000/µL
- Contagem de neutrófilos ≥ 500/µL
- Contagem de plaquetas ≥ 25 000/µL (sem suporte)
- Consentimento informado por escrito dos pais ou responsável legal e/ou paciente de acordo com a idade e estado de desenvolvimento psico-intelectual.
Critério de exclusão:
- Estado mínimo de doença residual (apenas) sem doença inequívoca mensurável ou avaliável
- Pacientes incapazes de engolir a medicação experimental
- Qualquer tratamento anticancerígeno concomitante (p. outras drogas citostáticas, "pequenas moléculas", anticorpos, radioterapia, cirurgia de tumor ou metástases)
- Tratamento com medicação que interage com a medicação do estudo que não pode ser descontinuada pelo menos uma semana antes do início da medicação do estudo e durante o estudo
- Ingestão de medicamentos anti-hipertensivos, por ex. bloqueadores dos canais de cálcio
- Hipersensibilidade estabelecida ao ativo ou a um dos outros constituintes do medicamento em estudo
Condições médicas ou psicossociais graves que impeçam a participação no estudo e/ou qualquer um dos seguintes
- Neuropatia periférica ou constipação CTCAE grau 3 ou 4
- Arritmias cardíacas (bradicardia sinusal para a idade, arritmia sinusal como 2.-3. bloqueio atrioventricular de grau)
- Asma brônquica sintomática recorrente preexistente
- Diabetes mellitus (o propranolol cobre os sintomas de hipoglicemia)
- Condições com pressão arterial baixa abaixo dos intervalos normais dependentes da idade
- História de úlcera ou perfuração gastrointestinal
- Infecção ativa conhecida por vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HBC) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
- Participação concomitante em outros ensaios clínicos com medicamentos em investigação ou com intervenções concorrentes
- Gravidez, lactação
- Pacientes sexualmente ativas que não desejam usar métodos contraceptivos altamente eficazes
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: terapia metronômica
O tratamento consiste em oito ciclos alternados de 28 dias de propranolol, celecoxib, ciclofosfamida, vinblastina, etoposido (PCCVE) e de propranolol, celecoxib, ciclofosfamida, vinblastina (PCCV), seguidos de cinco ciclos de PCCV, resultando em um total de 13 ciclos (364 dias). de tratamento)
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Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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não inferioridade de EFS em comparação com o grupo de controle histórico
Prazo: até 12 meses
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O objetivo primário do estudo é demonstrar a não inferioridade da sobrevida livre de eventos (EFS) em comparação com um grupo de controle histórico.
Sobrevida livre de eventos (EFS) definida como o tempo desde o início do tratamento até a Progressão (emergiu de tumor residual, DP) ou recorrência (desenvolvendo-se de CR alcançada por tratamento metronômico), descontinuação permanente do tratamento por toxicidade inaceitável, neoplasia maligna secundária ou morte de qualquer razão.
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até 12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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taxa de controle da doença em 6 meses
Prazo: 6 meses após o início do tratamento
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Taxa de controle da doença em 6 meses de tratamento metronômico definida como o número de pacientes que atingiram resposta completa geral (CR), resposta parcial (RP) ou doença estável (SD) relacionada a todos os pacientes tratados.
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6 meses após o início do tratamento
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Sobrevida geral
Prazo: até 12 meses
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Sobrevida global definida como o tempo desde o início do tratamento até a morte por qualquer motivo ou data da última informação
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até 12 meses
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dias de internação
Prazo: até 395 dias
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Qualquer paciente internado que inclua pelo menos uma noite desde o dia 1 do tratamento metronômico até 30 dias após o término do tratamento.
O tempo total de tratamento é de 12 meses.
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até 395 dias
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número de dias de transfusão
Prazo: até 365 dias
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O número de dias com transfusão de plaquetas ou concentrado de hemácias.
O tempo total de tratamento é de 12 meses.
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até 365 dias
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taxa de abandono
Prazo: até 12 meses
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O número e a taxa de pacientes que interromperam o tratamento metronômico durante o período de tratamento devido à vontade dos pacientes e/ou dos pais.
O tempo total de tratamento é de 12 meses.
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até 12 meses
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taxa de controle da doença em 12 meses
Prazo: 12 meses após o início do tratamento
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Taxa de controle da doença em 12 meses de tratamento metronômico definida como o número de pacientes que atingiram resposta completa geral (CR), resposta parcial (PR) ou doença estável (SD) relacionada a todos os pacientes tratados.
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12 meses após o início do tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Marc Hoemberg, Dr., University of Cologne
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Ghiringhelli F, Menard C, Puig PE, Ladoire S, Roux S, Martin F, Solary E, Le Cesne A, Zitvogel L, Chauffert B. Metronomic cyclophosphamide regimen selectively depletes CD4+CD25+ regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients. Cancer Immunol Immunother. 2007 May;56(5):641-8. doi: 10.1007/s00262-006-0225-8. Epub 2006 Sep 8.
- Simon T, Berthold F, Borkhardt A, Kremens B, De Carolis B, Hero B. Treatment and outcomes of patients with relapsed, high-risk neuroblastoma: results of German trials. Pediatr Blood Cancer. 2011 Apr;56(4):578-83. doi: 10.1002/pbc.22693. Epub 2010 Dec 9.
- Klement G, Baruchel S, Rak J, Man S, Clark K, Hicklin DJ, Bohlen P, Kerbel RS. Continuous low-dose therapy with vinblastine and VEGF receptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity. J Clin Invest. 2000 Apr;105(8):R15-24. doi: 10.1172/JCI8829. Erratum In: J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3084. J Clin Invest. 2006 Oct;116(10):2827.
- Wang YC, He F, Feng F, Liu XW, Dong GY, Qin HY, Hu XB, Zheng MH, Liang L, Feng L, Liang YM, Han H. Notch signaling determines the M1 versus M2 polarization of macrophages in antitumor immune responses. Cancer Res. 2010 Jun 15;70(12):4840-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0269. Epub 2010 May 25.
- Ponthan F, Wickstrom M, Gleissman H, Fuskevag OM, Segerstrom L, Sveinbjornsson B, Redfern CP, Eksborg S, Kogner P, Johnsen JI. Celecoxib prevents neuroblastoma tumor development and potentiates the effect of chemotherapeutic drugs in vitro and in vivo. Clin Cancer Res. 2007 Feb 1;13(3):1036-44. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1908.
- Nakanishi Y, Nakatsuji M, Seno H, Ishizu S, Akitake-Kawano R, Kanda K, Ueo T, Komekado H, Kawada M, Minami M, Chiba T. COX-2 inhibition alters the phenotype of tumor-associated macrophages from M2 to M1 in ApcMin/+ mouse polyps. Carcinogenesis. 2011 Sep;32(9):1333-9. doi: 10.1093/carcin/bgr128. Epub 2011 Jul 5.
- Asgharzadeh S, Salo JA, Ji L, Oberthuer A, Fischer M, Berthold F, Hadjidaniel M, Liu CW, Metelitsa LS, Pique-Regi R, Wakamatsu P, Villablanca JG, Kreissman SG, Matthay KK, Shimada H, London WB, Sposto R, Seeger RC. Clinical significance of tumor-associated inflammatory cells in metastatic neuroblastoma. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3525-32. doi: 10.1200/JCO.2011.40.9169. Epub 2012 Aug 27.
- Pasquier E, Street J, Pouchy C, Carre M, Gifford AJ, Murray J, Norris MD, Trahair T, Andre N, Kavallaris M. beta-blockers increase response to chemotherapy via direct antitumour and anti-angiogenic mechanisms in neuroblastoma. Br J Cancer. 2013 Jun 25;108(12):2485-94. doi: 10.1038/bjc.2013.205. Epub 2013 May 21.
- Andre N, Carre M, Pasquier E. Metronomics: towards personalized chemotherapy? Nat Rev Clin Oncol. 2014 Jul;11(7):413-31. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.89. Epub 2014 Jun 10.
- Berthold F, Homberg M, Proleskovskaya I, Mazanek P, Belogurova M, Ernst A, Sterba J. Metronomic therapy has low toxicity and is as effective as current standard treatment for recurrent high-risk neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol. 2017 Aug;34(5):308-319. doi: 10.1080/08880018.2017.1373314. Epub 2017 Nov 17.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Atributos da doença
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Periféricos
- Recorrência
- Neuroblastoma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Beta-antagonistas adrenérgicos
- Antagonistas Adrenérgicos
- Agentes Adrenérgicos
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antiarrítmicos
- Anti-hipertensivos
- Agentes Vasodilatadores
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Inibidores Enzimáticos
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Agentes anti-inflamatórios não esteróides
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Inibidores da Ciclooxigenase
- Inibidores da Ciclooxigenase 2
- Propranolol
- Celecoxibe
Outros números de identificação do estudo
- Uni-Koeln-1495
- 2011-004593-29 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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