Tratamiento metronómico en niños y adolescentes con neuroblastoma de alto riesgo recidivante o progresivo (METRO-NB2012)
Ensayo de fase 2 de tratamiento metronómico en niños y adolescentes con neuroblastoma (NB) recidivante o progresivo
El neuroblastoma es la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer en la infancia. Ya un año después del diagnóstico de recurrencia del neuroblastoma de alto riesgo, el 75 % de los pacientes experimentan una mayor progresión.
La terapia metronómica se dirige no solo a la célula tumoral, sino también a la vasculatura que suministra el tumor y las interacciones entre el tumor y las células inmunitarias. Se espera que la toxicidad sea baja debido a la dosificación baja (pero continua) de los fármacos.
El estudio investiga la tolerancia y la eficacia de una nueva combinación de cinco fármacos que consiste en propranolol (antiangiogenético, antineuroblástico), Celecoxib (modulador de la respuesta inmune, antineuroblástico), ciclofosfamida (antiangiogenético, antineuroblástico), etopósido (antiangiogenético, antineuroblástico), antineuroblástico) y vinblastina (antiangiogenético, antineuroblástico). La vinblastina se pauta cada 14 días por vía endovenosa, el resto de fármacos se aplican diariamente durante 365 días (excepto el etopósido durante 4x3 semanas). Las eficacias de cada uno de los fármacos se han demostrado in vitro e in vivo en estudios con animales. Todos los medicamentos se han utilizado en niños para otras afecciones. De esas experiencias se esperan bajas toxicidades y una calidad de vida favorable.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Las recaídas del neuroblastoma durante o después de la terapia intensiva muy probablemente se deban a la presencia de resistencia primaria o adquirida a los medicamentos. Por lo tanto, se necesitan con urgencia nuevas modalidades terapéuticas para las terapias de rescate.
Las curvas históricas de Kaplan-Meier de 218 pacientes de alto riesgo no seleccionados después de la primera recurrencia (de RC) o después de la primera progresión (de PR/SD) demuestran una tasa de supervivencia libre de eventos de 1 año de 25,2 ± 2,9 % y una supervivencia general de 1 año. tasa de 42,7 ± 3,3%.
Hoy en día el cáncer es ampliamente considerado como una enfermedad multicomponente. Una estrategia novedosa que probablemente aborde la complejidad de las células tumorales y el entorno tumoral es la programación metronómica del tratamiento contra el cáncer o "tratamiento metronómico" (MT). Se administran continuamente dosis bajas de fármacos quimioterapéuticos a pacientes con cáncer. La frecuencia más alta y la dosis más baja apuntan a distintos aspectos de la funcionalidad del cáncer. Se han demostrado efectos sobre la angiogénesis tumoral, la inmunidad anticancerígena y el estroma tumoral. Además, el tratamiento metronómico en dosis bajas a menudo se combina con fármacos antiinflamatorios o antiangiogénicos modernos, que interactúan específicamente, p. en el crecimiento tumoral o en las vías de angiogénesis.
La justificación de este ensayo es la eficacia de la terapia metronómica en pacientes con neuroblastoma refractario muy pretratados. receptores adrenérgicos y celecoxib, un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2).
Los pacientes inscritos en este estudio pueden beneficiarse por dos razones. En la situación paliativa, el tratamiento metronómico puede dar como resultado la estabilización de la enfermedad (SD) y una mejora significativa de la calidad de vida (QOL) de los pacientes, p. por la disminución del dolor a través del tratamiento. Por esta razón, la calidad de vida, incluido el módulo de dolor, se evalúa como una medida de resultado/objetivo secundario independiente. En el caso de la respuesta tumoral (PR, CR), los pacientes pueden calificar para un enfoque de tratamiento posterior con el objetivo de lograr una mayor estabilización de la enfermedad o incluso un beneficio a largo plazo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Bonn, Alemania
- Children's University Hospital
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Cologne, Alemania, 50924
- Marc Hoemberg
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Essen, Alemania
- Children's University Hospital
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Frankfurt, Alemania
- Children's University Hospital
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Freiburg, Alemania
- Children's University Hospital
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Hannover, Alemania
- Children's Hospital, Medizinische Hochschule
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Leipzig, Alemania
- Children's University Hospital
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Muenchen, Alemania
- Dr. von Haunersches Kinderspital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Recurrencia o progresión recién diagnosticada de neuroblastoma de alto riesgo que progresó a pesar del tratamiento previo (independientemente del número de recaídas/progresiones previas).
- Neuroblastoma de alto riesgo refractario y/o residual con enfermedad medible o evaluable independientemente del tratamiento anterior (sin progresión durante el intervalo mínimo como se define a continuación)
- Edad: ≥ 2 años y < 21 años
Enfermedad medible o evaluable definida como
- Presencia de al menos una lesión de neuroblastoma medible (recurrente o de nueva progresión) ≥ 10 mm mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC) o
- Lesiones óseas y/o medulares ávidas detectadas recientemente por gammagrafía inequívoca (MIBG)
- presencia de metástasis inequívoca en la médula ósea
- El intervalo mínimo entre el inicio de la medicación de prueba y el tratamiento anticancerígeno anterior es de 4 semanas después de la quimioterapia, 6 semanas después de la radioterapia y 12 semanas después de la terapia mieloablativa.
- Esperanza de vida > 3 meses
- Estado general bueno a moderado (escala de desempeño ≥60)
- Ninguna infección grave
Recuentos sanguíneos de recuperación espontánea:
- Recuento de glóbulos blancos ≥ 1000/µL
- Recuento de neutrófilos ≥ 500/µL
- Recuento de plaquetas ≥ 25 000/µL (sin respaldo)
- Consentimiento informado por escrito de los padres o tutor legal y/o paciente según edad y estado de desarrollo psicointelectual.
Criterio de exclusión:
- Estado de enfermedad residual mínima (solo) sin enfermedad medible o evaluable inequívoca
- Pacientes incapaces de tragar la medicación del ensayo.
- Cualquier tratamiento anticancerígeno concomitante (p. otros fármacos citostáticos, "moléculas pequeñas", anticuerpos, radioterapia, cirugía de tumor o metástasis)
- Tratamiento con medicación que interactúa con la medicación del estudio que no se puede suspender al menos una semana antes del inicio de la medicación del ensayo y durante la duración del ensayo.
- Ingesta de fármacos antihipertensivos, p. bloqueadores de los canales de calcio
- Hipersensibilidad establecida al principio activo o a uno de los otros constituyentes del medicamento de prueba
Afecciones médicas o psicosociales graves que impidan participar en el ensayo y/o cualquiera de las siguientes
- Neuropatía periférica o estreñimiento CTCAE grado 3 o 4
- Arritmias cardíacas (bradicardia sinusal para la edad, arritmia sinusal como 2.-3. bloqueo auriculoventricular de grado)
- Asma bronquial sintomática recurrente preexistente
- Diabetes mellitus (el propranolol cubre los síntomas de la hipoglucemia)
- Condiciones con presión arterial baja por debajo de los rangos normales dependientes de la edad
- Antecedentes de úlcera gastrointestinal o perforación.
- Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (HBC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
- Participación concomitante en otros ensayos clínicos con medicamentos en investigación o con intervenciones competidoras
- embarazo, lactancia
- Pacientes sexualmente activas que no desean usar métodos anticonceptivos altamente efectivos
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: terapia metronómica
El tratamiento consta de ocho ciclos alternos de 28 días de propranolol, celecoxib, ciclofosfamida, vinblastina, etopósido (PCCVE) y de propranolol, celecoxib, ciclofosfamida, vinblastina (PCCV), seguidos de cinco ciclos de PCCV, lo que da un total de 13 ciclos (364 días). de tratamiento)
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Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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no inferioridad de la EFS en comparación con el grupo de control histórico
Periodo de tiempo: hasta 12 meses
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El objetivo principal del ensayo es demostrar la no inferioridad de la supervivencia libre de eventos (SSC) en comparación con un grupo de control histórico.
Supervivencia libre de eventos (SSC) definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la Progresión (emergió de un tumor residual, PD) o recurrencia (desarrollo de RC lograda por tratamiento metronómico), interrupción permanente del tratamiento por toxicidad inaceptable, neoplasia maligna secundaria o muerte de cualquier razón.
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hasta 12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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tasa de control de la enfermedad a los 6 meses
Periodo de tiempo: 6 meses después del inicio del tratamiento
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Tasa de control de la enfermedad a los 6 meses de tratamiento metronómico definida como el número de pacientes que lograron una respuesta completa (RC) general, una respuesta parcial (RP) o una enfermedad estable (SD) en relación con todos los pacientes tratados.
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6 meses después del inicio del tratamiento
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: hasta 12 meses
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Supervivencia global definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier motivo o la fecha de la última información
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hasta 12 meses
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días de hospitalización
Periodo de tiempo: hasta 395 días
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Toda estancia hospitalaria del paciente que incluya al menos una noche desde el día 1 de tratamiento metronómico hasta 30 días después de finalizar el tratamiento.
El tiempo total de tratamiento es de 12 meses.
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hasta 395 días
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número de días de transfusión
Periodo de tiempo: hasta 365 días
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El número de días con transfusión de plaquetas o concentrados de glóbulos rojos.
El tiempo total de tratamiento es de 12 meses.
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hasta 365 días
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tasa de deserción escolar
Periodo de tiempo: hasta 12 meses
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El número y la tasa de pacientes que suspenden el tratamiento metronómico durante el período de tratamiento debido al deseo de los pacientes y/o padres.
El tiempo total de tratamiento es de 12 meses.
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hasta 12 meses
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tasa de control de la enfermedad a los 12 meses
Periodo de tiempo: 12 meses después del inicio del tratamiento
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Tasa de control de la enfermedad a los 12 meses de tratamiento metronómico definida como el número de pacientes que lograron una respuesta completa (RC) general, una respuesta parcial (RP) o una enfermedad estable (SD) en relación con todos los pacientes tratados.
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12 meses después del inicio del tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Marc Hoemberg, Dr., University of Cologne
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Ghiringhelli F, Menard C, Puig PE, Ladoire S, Roux S, Martin F, Solary E, Le Cesne A, Zitvogel L, Chauffert B. Metronomic cyclophosphamide regimen selectively depletes CD4+CD25+ regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients. Cancer Immunol Immunother. 2007 May;56(5):641-8. doi: 10.1007/s00262-006-0225-8. Epub 2006 Sep 8.
- Simon T, Berthold F, Borkhardt A, Kremens B, De Carolis B, Hero B. Treatment and outcomes of patients with relapsed, high-risk neuroblastoma: results of German trials. Pediatr Blood Cancer. 2011 Apr;56(4):578-83. doi: 10.1002/pbc.22693. Epub 2010 Dec 9.
- Klement G, Baruchel S, Rak J, Man S, Clark K, Hicklin DJ, Bohlen P, Kerbel RS. Continuous low-dose therapy with vinblastine and VEGF receptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity. J Clin Invest. 2000 Apr;105(8):R15-24. doi: 10.1172/JCI8829. Erratum In: J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3084. J Clin Invest. 2006 Oct;116(10):2827.
- Wang YC, He F, Feng F, Liu XW, Dong GY, Qin HY, Hu XB, Zheng MH, Liang L, Feng L, Liang YM, Han H. Notch signaling determines the M1 versus M2 polarization of macrophages in antitumor immune responses. Cancer Res. 2010 Jun 15;70(12):4840-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0269. Epub 2010 May 25.
- Ponthan F, Wickstrom M, Gleissman H, Fuskevag OM, Segerstrom L, Sveinbjornsson B, Redfern CP, Eksborg S, Kogner P, Johnsen JI. Celecoxib prevents neuroblastoma tumor development and potentiates the effect of chemotherapeutic drugs in vitro and in vivo. Clin Cancer Res. 2007 Feb 1;13(3):1036-44. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1908.
- Nakanishi Y, Nakatsuji M, Seno H, Ishizu S, Akitake-Kawano R, Kanda K, Ueo T, Komekado H, Kawada M, Minami M, Chiba T. COX-2 inhibition alters the phenotype of tumor-associated macrophages from M2 to M1 in ApcMin/+ mouse polyps. Carcinogenesis. 2011 Sep;32(9):1333-9. doi: 10.1093/carcin/bgr128. Epub 2011 Jul 5.
- Asgharzadeh S, Salo JA, Ji L, Oberthuer A, Fischer M, Berthold F, Hadjidaniel M, Liu CW, Metelitsa LS, Pique-Regi R, Wakamatsu P, Villablanca JG, Kreissman SG, Matthay KK, Shimada H, London WB, Sposto R, Seeger RC. Clinical significance of tumor-associated inflammatory cells in metastatic neuroblastoma. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3525-32. doi: 10.1200/JCO.2011.40.9169. Epub 2012 Aug 27.
- Pasquier E, Street J, Pouchy C, Carre M, Gifford AJ, Murray J, Norris MD, Trahair T, Andre N, Kavallaris M. beta-blockers increase response to chemotherapy via direct antitumour and anti-angiogenic mechanisms in neuroblastoma. Br J Cancer. 2013 Jun 25;108(12):2485-94. doi: 10.1038/bjc.2013.205. Epub 2013 May 21.
- Andre N, Carre M, Pasquier E. Metronomics: towards personalized chemotherapy? Nat Rev Clin Oncol. 2014 Jul;11(7):413-31. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.89. Epub 2014 Jun 10.
- Berthold F, Homberg M, Proleskovskaya I, Mazanek P, Belogurova M, Ernst A, Sterba J. Metronomic therapy has low toxicity and is as effective as current standard treatment for recurrent high-risk neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol. 2017 Aug;34(5):308-319. doi: 10.1080/08880018.2017.1373314. Epub 2017 Nov 17.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (Estimado)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Atributos de la enfermedad
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Periféricos
- Reaparición
- Neuroblastoma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Beta-antagonistas adrenérgicos
- Antagonistas adrenérgicos
- Agentes adrenérgicos
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiarrítmicos
- Agentes antihipertensivos
- Agentes vasodilatadores
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Inhibidores de enzimas
- Analgésicos
- Agentes del sistema sensorial
- Agentes antiinflamatorios no esteroideos
- Analgésicos no narcóticos
- Agentes antiinflamatorios
- Agentes antirreumáticos
- Inhibidores de la ciclooxigenasa
- Inhibidores de la ciclooxigenasa 2
- Propranolol
- Celecoxib
Otros números de identificación del estudio
- Uni-Koeln-1495
- 2011-004593-29 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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