Die Studie zur Untersuchung des Beitrags von basaler und postprandialer Glukose zur Gesamthyperglykämie bei T2DM

Hintergrund Die aktuelle Evidenz zeigt, dass Hyperglykämie eine der wichtigsten Ursachen für Arteriosklerose ist. In der DCCT-Studie[1] war im Vergleich zur konventionellen Therapiegruppe (HbA1c < 9％) das Risiko für Retinopathie, Nierenerkrankung und Neuropathie signifikant reduziert die Intensivtherapiegruppe (HbA1c<7％). Die EDIC-Studie[2] zeigt, dass die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse in der Intensivtherapiegruppe reduziert (42 % p = 0,02) und das Risiko für nicht tödlichen Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulären Tod um 57 % reduziert ist. (p = 0,02). Basierend auf diesen Nachweisen konnten wir sagen, dass ein anhaltender kardiovaskulärer Nutzen nach früher intensiver Glukosekontrolle bei T1DM-Patienten offensichtlich war. In ähnlicher Weise zeigte die UKPDS-Studie[3,4], dass bei den neu diagnostizierten T2DM-Patienten die Inzidenz der mikrovaskulären Komplikation um 25 % und die kardiovaskuläre Komplikation (einschließlich tödlichem und nicht tödlichem MI) in der Kontrollgruppe mit intensiver Glukose um 16 % niedriger war was mit der Schlussfolgerung aus der EDIC-Studie übereinstimmt. Der Blutzucker der Diabetespatienten besteht aus 3 Teilen: normaler basaler Blutzucker, basaler Hyperglykämie und postprandialer Hyperglykämie, die eine weitere Erhöhung basierend auf der basalen Hyperglykämie darstellt[5]. HbA1c ist der Standardindikator für den Glukosestoffwechsel, der durch den basalen Blutzuckerspiegel (BBG) und den postprandialen Glukosespiegel (PPG) bestimmt wird. HbA1c ist ein Risikofaktor für vaskuläre Läsionen bei Diabetes und die UKPDS-Studie zeigt, dass ein Anstieg des HbA1c- und des Nüchternblutzuckerspiegels möglicherweise mit der Regression der Betazellfunktion verbunden ist. Die basale Hyperglykämie ist eine Hauptursache für diabetische kardiovaskuläre Komplikationen [6]. Die meisten früheren Studien konzentrierten sich auf den HbA1c- und FPG-Spiegel, um die Kontrolle des Blutzuckers zu bestimmen[7,8]. Aber jetzt wird die Beziehung zwischen PPG-Anstieg und Diabetes-Komplikationen allmählich bewertet. Es gibt Hinweise darauf, dass PPG und HbA1c der Hauptprädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse und Gesamtmortalität bei T2DM sind[9-11] . Der Beitrag des basalen und postprandialen Blutzuckers zum Gesamtglykämiespiegel ist einer der wichtigsten Punkte, um den beeinträchtigten Glukosestoffwechsel zu untersuchen. Wenhui Li [12]et al. fanden heraus, dass die Beziehung zwischen Fasten, Blutzucker nach der Absorption und dem HbA1c-Spiegel enger ist als bei PPG. Besonders der Blutzucker um 8:00 Uhr steht in engem Zusammenhang mit HbA1c (r=0,84), Auch die A1c-Derived Average Glucose Study (ADAG) [13] kam zu ähnlichen Ergebnissen. Eine andere Studie zeigt jedoch, dass die Beziehung zwischen PPG und HbA1c viel enger ist [14]. Der Hauptgrund, der zu diesem Argument geführt hat, ist das Fehlen einer akzeptierten genauen Methode zur Bestimmung des Beitrags des basalen und postprandialen Blutzuckers zum Gesamtglykämie, und der Beitrag hängt mit der Wahl der therapeutischen Strategie zusammen.

Derzeit wurden nur wenige Studien durchgeführt, um den neu diagnostizierten oder behandlungsnaiven Typ-2-Diabetes zu untersuchen, nur Peter R, et al. fanden heraus, dass der Beitrag einer Nüchtern-Hyperglykämie, die von einem standardisierten Mahlzeitentest stammt, zu einer übermäßigen Hyperglykämie zunimmt, wenn sich die Glykämiekontrolle verschlechtert, und bei einem HbA1c von über 7,0 % dominant wird. Während bei den mit OAD behandelten T2DM-Patienten Unterschiede festgestellt wurden, wie z. B. Monnier et al.[5,16], fanden sie heraus, dass bei den mit OAD behandelten T2DM-Patienten bei einem HbA1c ≤ 7 % der relative Beitrag von PPG bei etwa 69,7 % lag. , aber dieser Anteil nahm allmählich einhergehend mit dem steigenden HbA1c ab. Bei HbA1c ≥ 10,2 % betrug der Beitrag von PPG nur 30,5 %; Kikuchi et al.[17] kamen zu ähnlichen Ergebnissen mit Monnier bei T2DM-Patienten in Japan. Riddle et al. [18] fanden heraus, dass PPG bei HbA1c ≤ 8 % mehr zum HbA1c beiträgt, wobei sich der relative Beitrag von FPG mit der Verschlechterung des Blutzuckerspiegels auf 70 % erhöht.

Die Schwankungen des Blutzuckerspiegels werden jedoch von vielen Faktoren wie Krankheitsdauer, Geschlecht, Ernährung, Kochmethoden und ethnischer Zugehörigkeit beeinflusst[19]. Unsere vorherige Studie ergab im Vergleich zu NGT, dass die Blutzuckerschwankung innerhalb eines Tages bei IGR-Patienten ähnlich war, aber sie war bereits aufgetreten. Bei den neu diagnostizierten Typ-2-Diabetikern war die Blutzuckerschwankung zwischen Tag und Tag signifikant erhöht, außerdem war die Wirkung eines unterschiedlichen Kohlenhydratverhältnisses in der Ernährung unterschiedlich [20-24] Für asiatisches Gelb gibt es weniger Forschung und die Schlussfolgerungen sind nicht konsistent. Der japanische Gelehrte Kikuchi [17] kam mit Monnier zu ähnlichen Schlussfolgerungen, aber die von taiwanesischen Forschern [25] durchgeführte Studie zeigt, dass bei Patienten mit guter Blutzuckerkontrolle der relative Beitrag von PPG bis zu 70 % betrug, jedoch mit der Blutzuckerkontrolle Verschlechterung, FPG und PPG in ihrer Wirkung ist ähnlich, jeweils etwa 50%.

Bis jetzt ist die Forschung zum Beitrag von BBG und PPG zu HbA1c geringer, und die Ergebnisse sind unterschiedlich, können sich von den Forschungsmethoden und der Studienpopulation unterscheiden. Derzeit verwenden alle Untersuchungen 6,1 mmol/l (WHO-Kriterien) oder 5,6 mmol/l (ADA-Kriterien) als normalen FBG-Spiegel (WHO-Kriterien), um die nüchterne oder postprandiale Hyperglykämie zu berechnen, nicht gemäß der Blutzuckerschwankungskurve von NGT Population, so dass der BBG- und PPG-Beitrag des HbA1c möglicherweise unter- oder überschätzt wird. Darüber hinaus verwendeten Peter und Monnier die MTT-Methode, die zu Unterschieden bei den T2DM-Patienten in der realen Welt führen würde. Peter, Monnier, Riddle und Kikuchi überwachten den Blutzucker, indem sie häufig prä- oder postprandiale Blutproben oder SMBG sammelten. Der Beitrag der postprandialen Glukose zum HbA1c wird unterschätzt. Da das kontinuierliche Glukoseüberwachungssystem (CGMS) immer häufiger verwendet wird, wird es als bessere Methode zur Bewertung des Beitrags von BBG und PPG zum HbA1c angesehen, da die Verzerrung aufgrund der Forschungsmethodik minimiert wird [25]. Es gab keine Daten vom chinesischen Festland, die den Beitrag von BBG und PBG zum HbA1c bei T2DM-Patienten zeigten, die mit OADs unter Verwendung der CGM-Methode behandelt wurden. Daher zielt diese Studie darauf ab, den Beitrag von BBG und PBG zum HbA1c bei chinesischen T2DM-Patienten zu untersuchen, die mit OADs unter Verwendung von CGMS behandelt wurden. Es wird erwartet, dass es Beweise liefert, um das Konzept der individualisierten Therapie zu unterstützen, wenn Patienten nicht durch OADs kontrolliert werden.

Ziele Primäres Ziel ist die Untersuchung des relativen Beitrags von BBG und PBG zur Gesamtglykämie bei T2DM mit OAD. Die sekundäre besteht darin, den absoluten Beitrag von BBG und PBG zur Gesamtglykämie bei T2DM mit OAD-Behandlung zu untersuchen, die Korrelation zwischen der Gesamtglykämie-Exposition und HbA1c und die Regressionsgleichung von HbA1c zu BBG und PBG zu untersuchen.

Stichprobengröße Laut MONNIER-Forschung beträgt der Beitrag von PBG zur ganztägigen Hyperglykämie bei Verwendung von 6,1 mmol/l als Basislinie: HbA1c < 7,3 %. 69,7 % ± 4,18 % (n = 58)； HbA1c (7,3-8,4 %), 51,34 ± 4,18 % (n = 58) HbA1c (8,5-9,2 %), 44,18 ± 3,58 % (n = 58) HbA1c (9,3-10,2 %), 40,60 ± 4,78 % (n = 58) HbA1c > 10,2 %, 30,5 % ± 3,58 % (n = 58) Bei 5 Gruppen beträgt der durchschnittliche CSS-Wert 854,94. SD ist 33,55, α = 0,05. Nach dem Aufrufen der SAS 8.01-Software hat jede Gruppe 22 Größen und insgesamt 110 Fälle mit 5 Gruppen. Es werden also mehr als 132 Fälle eingeschrieben (Abbruch- und Abbruchrate beträgt 20 %, die Fälle benötigen 110 + 110 × 0,2 = 132).

Einweg-ANOVA

# Behandlungen = 5 CSS von Mitteln = 854,94 Standardabweichung = 33,55 Alpha = 0,05

N pro Leistungsgruppe

0,800 17 0,850 19 0,900 22 (SAS 8.01-Software)

Da dies eine explorative Forschung ist, haben wir die Stichprobe begründet:

T2DM-Patienten: Der primäre Endpunkt ist der relative Beitrag von FBG. Der Beitrag wird fachspezifisch berechnet. Eine Stichprobengröße von 60 für jede Gruppe ergibt ein zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall für den relativen Beitrag von FBG mit einer Genauigkeit von etwa ±6,5 %, wenn die geschätzte Standardabweichung 25 % beträgt (siehe vorherige Studie), also die Gesamtzahl der Probanden fünf Gruppe ist 300.

Probanden mit normalem Blutzucker: Eine Stichprobengröße von 100 Probanden mit normalem Blutzucker ergibt ein zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall für die AUC mit einer Genauigkeit von etwa ±0,08 d∙mmol∙L-1, wenn die geschätzte Standardabweichung 0,4d∙mmol∙L-1 beträgt (siehe vorherige Studie).

Anzahl der Probanden pro Behandlungsarm: N (normal glykämische Gruppe) = 100; N (T2DM mit OADs) = 300

Fälle mit einem der folgenden Gründe sollten entfernt werden

• Fehldiagnosen
• Keine Medikamente oder keine regelmäßigen Medikamente
• Unregelmäßige Ernährung
• Keine Testaufnahme
• Verwendung von Medikamenten, die den Glukosestoffwechsel beeinträchtigen und das Ergebnis verfälschen könnten.

Studiendesign Dies ist eine Querschnittsstudie mit einem einzigen Zentrum und zwei Gruppen.

• Eine Gruppe besteht aus normal glykämischen Probanden, N = 100.
• Eine Gruppe besteht aus T2DM-Patienten, die mit OADs behandelt wurden, N = 300, die nach HbA1c-Wert in 5 Untergruppen unterteilt werden, und jede Untergruppe umfasst 60 Patienten (HbA1c < 6,5 %, 6,5-7,0 %, 7,0-8,0 %, 8,0-9,0 %, >=9,0%) CGMS wird verwendet, um Blutzuckerdaten zu sammeln. Die normal glykämischen Probanden erhalten während dieser Studie keine Behandlung. Die T2DM-Probanden werden ihre vorherige OADs-Behandlung beibehalten und während dieser Studie wird keine andere neue Behandlung hinzugefügt.

Relativer und absoluter Beitrag werden auf zwei Arten berechnet:

• Beziehen Sie sich auf die Methoden von Monnier und Riddle, um den Beitrag mit dem normalen FBG-Grenzwert der WHO von 6,1 mmol/l zu berechnen

  • AUC 24h hoher Gesamtglykämiewert = Fläche über der Kurve von FBG 6,1 mmol/l
  • AUCPPG = (der Bereich über der präprandialen Glukose in einem Zeitraum von 4 Stunden nach jeder Mahlzeit) x 3 Mahlzeiten
  • AUC BBG= AUC 24h hoher Gesamtglykämiewert – AUCPPG

• Verwenden der Daten der Gruppe mit normal glykämischen Probanden als Grundlage für die Berechnung des Beitrags (keine Notwendigkeit, einen normalen FBG-Grenzwert auszuwählen, vermeiden Sie daher den überschätzten oder unterschätzten Beitrag von FBG aufgrund des Konflikts unterschiedlicher FBG-Grenzwerte in westlicher und chinesischer Richtlinie mit 5,6 mmol/L bzw. 6,1 mmol/L)

  • AUC24h NGT total = die Fläche über der Kurve von Glucose 0 mmol/L
  • AUC 24h T2DM gesamt = die Fläche über der Kurve von Glukose 0 mmol/L
  • Hohe Glykämie insgesamt = AUC 24h hohe Glykämie insgesamt = AUC 24hT2DM gesamt -AUC 24h NGT gesamt
  • AUC PPG == (der Bereich über der postprandialen Glukose in einem Zeitraum von 4 Stunden nach jeder Mahlzeit) x 3 Mahlzeiten bei T2DM-Patienten
  • AUC BBG = AUC 24h Gesamt-Hochglykämie – AUCPPG

• Berechnung des relativen Glukosebeitrags:

  • Relativer Beitrag von BBG = AUC BBG/ AUC 24h Gesamt-Hochglykämie x 100 %
  • Relativer Beitrag von PPG= AUC PPG/ AUC 24h hohe GesamtglykämieX100 %

• Berechnung des absoluten Glukosebeitrags:

  • Siehe Monnier, et al.: Absoluter PBG-Beitrag = HbA1c×(AUCPBG/AUCtotal)
  • Siehe Peter, at al: Absoluter PBG-Beitrag = [（mittlerer HbA1c-T2DM – mittlerer HbA1c-NGT）×AUCPBG/ AUCtotal]; Absoluter BBG-Beitrag = [（mittlerer HbA1c-T2DM - mittlerer HbA1c-NGT）×（AUCtotal-AUCPBG）/ AUCtotal]

Der Beitrag mit dem normalen ADA-FBG-Schnittpunkt von 5,6 mmol/l ist derselbe wie oben.

Unerwünschte Ereignisse aufzeichnen und melden

• Definition: alle unerwünschten medizinischen Ereignisse, die während der Studie aufgetreten sind, unabhängig von der Beziehung zum Prüfprodukt
• Informationen zu unerwünschten Ereignissen erhalten: vom Arzt beobachtet, von den Probanden gemeldet. Darüber hinaus sollte der Arzt bei jedem Besuch nach Informationen zu unerwünschten Ereignissen fragen
• Aufzeichnung: Zeitpunkt, Schweregrad, Dauer, Behandlung und Ergebnis des unerwünschten Ereignisses

• Standard zur Bestimmung der Schwere unerwünschter Ereignisse:

  • Licht: Beeinflusst nicht die normale Funktion von Subjekten.
  • moderat: bis zu einem gewissen Grad die normale Funktion der Probanden beeinträchtigen.
  • schwer: die normale Funktion der Probanden erheblich beeinträchtigen. Zeitleiste
• 01.09.2015----01.11.2015 vorherige Vorbereitung，Beantragung der ethischen Zulassung;
• 18.11.2015---31.07.2017 Testpersonen in der Gemeinschaft, vervollständigen Sie die Testpersonen, die für die Studie in Frage kamen, und tragen Sie ein kontinuierliches 72-Stunden-Glukoseüberwachungssystem;
• 01.08.2017---01.11.2016 Versuchsauslassung ergänzen, Daten organisieren und Datensperre
• 1.11.2017---30.1.2018 Statistische Analyse, Schlussfolgerungen ziehen, die Arbeit schreiben. Füllen Sie den Abschlussbericht des Projekts aus.