Lo studio per indagare sul contributo del glucosio basale e postprandiale all'iperglicemia complessiva nel diabete di tipo 2

Contesto L'evidenza attuale mostra che l'iperglicemia è una delle principali cause di aterosclerosi. Nello studio DCCT[1], confrontandolo con il gruppo di terapia convenzionale (HbA1c<9％), il rischio di retinopatia, malattia renale e neuropatia è stato significativamente ridotto in il gruppo di terapia intensiva (HbA1c<7％). Lo studio EDIC[2] mostra che c'è una riduzione (42% p=0.02) nell'incidenza di eventi cardiovascolari nel gruppo di terapia intensiva e il rischio di infarto miocardico non fatale, ictus, morte cardiovascolare ridotto del 57%. (p=0,02). Sulla base di queste prove, potremmo dire che un beneficio cardiovascolare continuato dopo un controllo glicemico intensivo precoce era evidente tra i pazienti con T1DM. Allo stesso modo, lo studio UKPDS[3,4] ha dimostrato che nei pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, l'incidenza delle complicanze microvascolari era inferiore del 25% e le complicanze cardiovascolari (includendo IM fatale e non fatale) erano inferiori del 16% nel gruppo di controllo intensivo del glucosio che coincide con la conclusione dello studio EDIC. La glicemia dei pazienti diabetici è composta da 3 parti: glicemia basale normale, iperglicemia basale e iperglicemia postprandiale che è un ulteriore aumento basato sull'iperglicemia basale[5]. L'HbA1c è l'indicatore standard per il metabolismo del glucosio che è determinato dai livelli di glucosio nel sangue basale (BBG) e di glucosio post prandiale (PPG). L'HbA1c è un fattore di rischio per le lesioni vascolari del diabete è diventato il consenso e lo studio UKPDS mostra che l'aumento dei livelli di HbA1c e glicemia a digiuno potrebbe essere associato alla regressione della funzione delle cellule beta, l'iperglicemia basale è una delle principali cause di complicanze cardiovascolari diabetiche [6]. La maggior parte degli studi precedenti si è concentrata sui livelli di HbA1c e FPG per determinare il controllo della glicemia[7,8]. Ma ora la relazione tra l'aumento di PPG e le complicanze del diabete viene gradualmente valutata. L'evidenza mostra che PPG e HbA1c sono i principali predittori di eventi cardiovascolari e mortalità per tutte le cause nel T2DM[9-11]. Il contributo della glicemia basale e post-prandiale alla glicemia complessiva è uno dei punti su cui indagare l'alterazione del metabolismo del glucosio. Wenhui Li [12] et al hanno scoperto che la relazione tra il digiuno, la glicemia post-assorbimento e il livello di HbA1c è più stretta che con la PPG. In particolare la glicemia alle 8:00 è strettamente correlata all'HbA1c (r=0,84), Anche lo studio A1c-Derived Average Glucose (ADAG) [13] ha ottenuto conclusioni simili. Tuttavia, qualche altro studio mostra che la relazione tra PPG e HbA1c è molto più stretta [14]. La ragione principale che ha portato a questa argomentazione è la mancanza di un metodo accurato accettato per valutare il contributo della glicemia basale e post-prandiale alla glicemia complessiva, e il contributo è associato alla scelta della strategia terapeutica.

Attualmente, sono stati condotti pochi studi per indagare sul diabete di tipo 2 di nuova diagnosi o naive al trattamento, Only Peter R, et al. hanno scoperto che il contributo dell'iperglicemia a digiuno derivato da un test del pasto standardizzato all'iperglicemia in eccesso aumenta con il deterioramento del controllo della glicemia, diventando dominante con un HbA1c superiore al 7,0%. Mentre nei pazienti con T2DM trattati con OAD, diversi ricercatori hanno concluso differenze, come Monnier et al[5,16] hanno scoperto che nei pazienti con T2DM trattati con OAD, se HbA1c ≤7%, il contributo relativo di PPG era di circa il 69,7% , ma questa proporzione è diminuita gradualmente accompagnata dall'aumento dell'HbA1c. Quando HbA1c≥10,2%, il contributo di PPG era solo del 30,5%; Kikuchi et al[17] hanno concluso il risultato simile con Monnier nei pazienti T2DM del Giappone. Riddle et al[18] hanno scoperto che quando HbA1c≤8%, PPG contribuisce maggiormente all'HbA1c, con il deterioramento della glicemia, il contributo relativo di FPG aumenta al 70%.

Tuttavia, la fluttuazione della glicemia è influenzata da molti fattori come la durata della malattia, il sesso, la dieta, i metodi di cottura degli alimenti e la razza[19]. Il nostro studio precedente ha rilevato rispetto a NGT, la fluttuazione glicemica intra-giornaliera era simile nei pazienti con IGR, ma si era già verificata. Nei pazienti diabetici di tipo 2 di nuova diagnosi, la fluttuazione della glicemia intergiornaliera e infragiornaliera era significativamente aumentata, inoltre, l'effetto del diverso rapporto di carboidrati nella dieta era diverso[20-24] Per il giallo asiatico, ci sono meno ricerca e le conclusioni non sono coerenti. Gli studiosi giapponesi Kikuchi [17] hanno raggiunto la conclusione simile con Monnier, ma lo studio condotto da ricercatori taiwanesi [25] mostra che nei pazienti con un buon controllo della glicemia, il contributo relativo del PPG era fino al 70%, ma con il controllo della glicemia deterioramento, FPG e PPG al suo effetto è simile, circa il 50% ciascuno.

Fino ad ora, la ricerca sul contributo di BBG e PPG all'HbA1c è inferiore e i risultati sono diversi, possono essere diversi dai metodi di ricerca e dalla popolazione dello studio. Attualmente, tutte le ricerche utilizzano 6,1 mmol/L (criteri OMS) o 5,6 mmol/L (criteri ADA) come livello normale di FBG (criteri OMS) per calcolare l'iperglicemia a digiuno o postprandiale, non secondo la curva di fluttuazione della glicemia del NGT popolazione, in modo che il contributo di BBG e PPG di HbA1c possa essere sottostimato o sovrastimato. Inoltre, Peter e Monnier hanno utilizzato il metodo MTT che avrebbe causato risultati diversi dai pazienti con T2DM nel mondo reale. Peter, Monnier, Riddle e Kikuchi hanno monitorato la glicemia prelevando frequentemente campioni di sangue pre o postprandiale o SMBG. Il contributo del glucosio postprandiale all'HbA1c è sottostimato. Poiché il sistema di monitoraggio continuo del glucosio (CGMS) sta diventando sempre più ampiamente utilizzato, è considerato un metodo migliore per valutare il contributo di BBG e PPG all'HbA1c a causa del bias di minimizzazione che è il risultato della metodologia di ricerca[25]. Non c'erano dati sulla Cina continentale che mostrassero il contributo di BBG e PBG all'HbA1c nei pazienti con T2DM trattati con OAD utilizzando il metodo CGM. Pertanto questo studio ha lo scopo di indagare il contributo di BBG e PBG all'HbA1c nei pazienti cinesi con T2DM trattati con OAD utilizzando CGMS. Si prevede che genererà prove a sostegno del concetto di terapia individualizzata quando i pazienti non sono controllati dagli OAD.

Obiettivi L'obiettivo primario è quello di indagare il contributo relativo di BBG e PBG alla glicemia complessiva nel T2DM con OAD. Il secondario è indagare il contributo assoluto di BBG e PBG alla glicemia complessiva nel T2DM con trattamento OAD, indagare la correlazione tra l'esposizione complessiva alla glicemia e HbA1c e l'equazione di regressione di HbA1c a BBG e PBG.

Dimensione del campione Secondo la ricerca di MONNIER, il contributo del PBG all'iperglicemia dell'intera giornata utilizza 6,1mmol/L come linea di base: HbA1c<7,3%， 69,7%±4,18%(n=58)； HbA1c(7,3-8,4%)，51,34±4,18%(n=58)； HbA1c(8,5-9,2%)，44,18±3,58%(n=58)； HbA1c(9,3-10,2%)，40,60±4,78%(n=58)； HbA1c>10,2%, 30,5%±3,58%(n=58)； Se ci sono 5 gruppi, il CSS medio è 854.94, SD è 33.55,α=0.05. Dopo aver inserito il software SAS 8.01, ogni gruppo ha 22 dimensioni e un totale di 110 casi con 5 gruppi. Quindi verranno arruolati più di 132 casi (il tasso di abbandono e ritiro è del 20%, i casi avranno bisogno di 110+110×0.2=132).

ANOVA unidirezionale

# Trattamenti = 5 CSS di medie = 854,94 Deviazione standard = 33,55 Alfa = 0,05

N per gruppo di potenza

0,800 17 0,850 19 0,900 22 (software SAS 8.01)

Poiché si tratta di una ricerca esplorativa, abbiamo giustificato il campione:

Soggetti T2DM: l'endpoint primario è il contributo relativo di FBG. Il contributo sarà calcolato per singolo soggetto. Una dimensione del campione di 60 per ciascun gruppo produce un intervallo di confidenza bilaterale del 95% per il contributo relativo di FBG con una precisione di circa ±6,5% quando la deviazione standard stimata è del 25% (fare riferimento allo studio precedente), quindi i soggetti totali di cinque gruppo è 300.

Soggetti con glicemia normale: un campione di 100 soggetti con glicemia normale produce un intervallo di confidenza bilaterale del 95% per l'AUC con una precisione di circa ±0,08d∙mmol∙L-1 quando la deviazione standard stimata è 0,4d∙mmol∙L-1 (fare riferimento allo studio precedente).

Numero di soggetti per braccio di trattamento: N (gruppo glicemico normale)=100; N (T2DM con OAD)=300

I casi con uno dei seguenti motivi devono essere rimossi

• Diagnosi errata
• Nessun farmaco o nessun farmaco regolare
• Dieta irregolare
• Nessuna registrazione di prova
• Utilizzare qualsiasi farmaco che possa interferire con il metabolismo del glucosio e fuorviare il risultato.

Disegno dello studio Si tratta di un singolo centro, due gruppi, studio trasversale.

• Un gruppo è costituito da soggetti con glicemia normale, N=100.
• Un gruppo è composto da soggetti T2DM trattati con OAD, N= 300, che saranno divisi in 5 sottogruppi per livello di HbA1c e ciascun sottogruppo includerà 60 soggetti (HbA1c<6,5%, 6,5-7,0%, 7,0-8,0%, 8,0-9,0%, >=9,0%) Il CGMS verrà utilizzato per raccogliere dati sulla glicemia. I normali soggetti glicemici non riceveranno alcun trattamento durante questo studio. I soggetti con T2DM manterranno il loro precedente trattamento con OAD e nessun altro nuovo trattamento verrà aggiunto durante questo studio.

Il contributo relativo e assoluto sarà calcolato in due modi:

• Fare riferimento ai metodi di Monnier e Riddle per calcolare il contributo con il punto di taglio FBG normale dell'OMS di 6,1 mmol/L

  • AUC 24h totale glicemia alta=l'area sopra la curva di FBG 6,1 mmol/L
  • AUCPPG=(l'area al di sopra del glucosio preprandiale in un periodo di 4 ore dopo ogni pasto)X3 pasti
  • AUC BBG= AUC 24h totale glicemia alta - AUCPPG

• Utilizzando i dati del gruppo con soggetti con glicemia normale come base per calcolare il contributo (non è necessario selezionare un punto di cut-off FBG normale, quindi evitare il contributo sovrastimato o sottostimato di FBG a causa del conflitto di diversi cut-off di FBG nelle linee guida occidentali e nelle linee guida cinesi rispettivamente con 5,6 mmol/L e 6,1 mmol/L)

  • AUC24h NGT totale=l'area sopra la curva del glucosio 0 mmol/L
  • AUC 24h T2DM totale= l'area sopra la curva del glucosio 0 mmol/L
  • Glicemia alta totale= AUC 24h totale glicemia alta = AUC 24hT2DM totale -AUC 24h NGT totale
  • AUC PPG==(l'area al di sopra del glucosio post-prandiale in un periodo di 4 ore dopo ogni pasto)X3 pasti nei pazienti con T2DM
  • AUC BBG= AUC 24h totale glicemia alta- AUCPPG

• Calcolo del contributo relativo del glucosio:

  • Contributo relativo di BBG= AUC BBG/ AUC 24h totale glicemia alta X100%
  • Contributo relativo di PPG= AUC PPG/ AUC 24h totale glicemia altaX100%

• Calcolo del contributo assoluto del glucosio:

  • Fare riferimento a Monnier, et al: Contributo assoluto di PBG= HbA1c×(AUCPBG/AUCtotal)
  • Refer Peter, at al: Contributo PBG assoluto= [（media HbA1c-T2DM - media HbA1c-NGT） × AUCPBG/ AUCtotal]; Contributo assoluto di BBG= [（media HbA1c-T2DM - media HbA1c-NGT）×（AUCtotale-AUCPBG）/AUCtotale]

Il contributo con il punto di taglio FBG normale ADA di 5,6mmol/L è lo stesso di cui sopra.

Registrazione e segnalazione degli eventi avversi

• Definizione: qualsiasi evento medico avverso verificatosi durante lo studio indipendentemente dalla relazione con il prodotto sperimentale
• Informazioni sugli eventi avversi ottenute: osservate dal medico, riportate dai soggetti. Inoltre, il medico dovrebbe chiedere informazioni sugli eventi avversi ad ogni visita
• Registrazione: tempo, gravità, durata, trattamento ed esito dell'evento avverso

• Standard per determinare la gravità degli eventi avversi:

  • luce: non pregiudica la normale funzione dei soggetti.
  • moderato: in una certa misura pregiudica la normale funzione dei soggetti.
  • grave: pregiudicare in modo significativo la normale funzione dei soggetti. Sequenza temporale
• 9/1/2015----11/1/2015 preparazione precedente，richiedere l'approvazione etica;
• 18/11/2015---31/07/2017 Sottoporre a screening i soggetti in comunità, completare i soggetti idonei per la sperimentazione e indossare un sistema di monitoraggio continuo della glicemia per 72 ore;
• 8/1/2017---11/1/2016 Supplemento esperimento omissione, organizzazione dati e blocco dati
• 11/1/2017---30/01/2018 Analisi statistica, trarre conclusioni, stesura del paper. Completare la relazione di completamento del progetto..