Studie ke zkoumání příspěvku bazální a postprandiální glukózy k celkové hyperglykémii u T2DM

Pozadí Současné důkazy ukazují, že hyperglykémie je jednou z důležitých příčin aterosklerózy. Ve studii DCCT[1] bylo v porovnání se skupinou konvenční terapie (HbA1c<9％) významně sníženo riziko retinopatie, onemocnění ledvin a neuropatie. skupina intenzivní terapie (HbA1c<7％). Studie EDIC[2] ukazuje, že ve skupině s intenzivní terapií došlo ke snížení (42 % p=0,02) výskytu kardiovaskulárních příhod a ke snížení rizika nefatálního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a kardiovaskulárního úmrtí o 57 %. (p=0,02). Na základě těchto důkazů bychom mohli říci, že u pacientů s T1DM byl zřejmý pokračující kardiovaskulární přínos po časné intenzivní kontrole glukózy. Podobně studie UKPDS[3,4] prokázala, že u nově diagnostikovaných pacientů s T2DM byl výskyt mikrovaskulární komplikace o 25 % nižší a kardiovaskulární komplikace (včetně fatálního a nefatálního IM) o 16 % nižší ve skupině s intenzivní kontrolou glukózy což se shoduje se závěrem studie EDIC. Hladina glukózy v krvi pacientů s diabetem se skládá ze 3 částí: normální bazální glykémie, bazální hyperglykémie a postprandiální hyperglykémie, což je další zvýšení založené na bazální hyperglykémii[5]. HbA1c je standardní indikátor pro metabolismus glukózy, který je určován hladinami bazální glukózy v krvi (BBG) a postprandiální glukózy (PPG). HbA1c je rizikovým faktorem pro vaskulární léze diabetu se stalo konsensem a studie UKPDS ukazuje, že zvýšení hladiny HbA1c a hladiny glukózy v krvi nalačno může být spojeno s regresí funkce beta buněk, bazální hyperglykémie je hlavní příčinou diabetických kardiovaskulárních komplikací[6]. Většina předchozích studií se zaměřovala na hladinu HbA1c a FPG za účelem stanovení kontroly hladiny glukózy v krvi[7,8]. Nyní se však postupně hodnotí vztah mezi zvýšením PPG a komplikacemi diabetu. Důkazy ukazují, že PPG a HbA1c jsou hlavním prediktorem kardiovaskulárních příhod a mortality ze všech příčin u T2DM [9–11]. Příspěvek bazální a postprandiální glykémie k celkové glykémii je jedním z bodů zkoumání poruchy metabolismu glukózy. Wenhui Li [12] et al zjistili, že vztah mezi glykémií nalačno, postabsorpční glykémií a hladinou HbA1c je těsnější než u PPG. Zejména glykémie v 8:00 úzce souvisí s HbA1c (r=0,84), K podobnému závěru dospěla také studie A1c-Derived Average Glucose study (ADAG) [13]. Některé další studie však ukazují, že vztah mezi PPG a HbA1c je mnohem užší [14]. Hlavním důvodem, který vedl k tomuto argumentu, je nedostatek uznávané přesné metody pro hodnocení příspěvku bazální a postprandiální glykémie k celkové glykémii a tento příspěvek je spojen s volbou terapeutické strategie.

V současné době bylo provedeno jen málo studií, které by zkoumaly nově diagnostikovaný nebo neléčený diabetes 2. typu, pouze Peter R, et al. zjistili, že příspěvek hyperglykémie nalačno odvozený ze standardizovaného testu jídla k nadměrné hyperglykémii se zvyšuje se zhoršující se kontrolou glykémie a stává se dominantním s HbA1c přesahujícím 7,0 %. Zatímco u pacientů s T2DM léčených OAD dospěli různí výzkumníci k rozdílům, jako například Monnier et al [5,16] zjistili, že u pacientů s T2DM léčených OAD, pokud HbA1c ≤7 %, byl relativní příspěvek PPG kolem 69,7 %. , ale tento podíl se postupně snižoval spolu s rostoucím HbA1c. Když HbA1c≥10,2 %, příspěvek PPG byl pouze 30,5 %; Kikuchi et al [17] dospěli k podobnému výsledku s Monnierem u pacientů s T2DM v Japonsku. Riddle et al[18] zjistili, že když HbA1c≤8 %, PPG přispívá více k HbA1c, se zhoršením hladiny glukózy v krvi se relativní příspěvek FPG zvýšil na 70 %.

Kolísání hladiny glukózy v krvi je však ovlivněno mnoha faktory, jako je trvání onemocnění, pohlaví, strava, způsoby vaření jídla a rasa[19]. Naše předchozí studie zjistila, že ve srovnání s NGT byla fluktuace glukózy v krvi během dne u pacientů s IGR podobná, ale již k ní došlo. U nově diagnostikovaných pacientů s diabetem 2. typu byla mezidenní a intradenní fluktuace glykémie významně zvýšena, kromě toho byl rozdílný vliv různého poměru sacharidů ve stravě[20-24] U asijské žluté je méně výzkum a závěry nejsou konzistentní. Japonští učenci Kikuchi [17]dosáhli podobného závěru jako Monniera, ale studie provedená tchajwanskými výzkumníky [25] ukazuje, že u pacientů s dobrou kontrolou hladiny glukózy v krvi byl relativní příspěvek PPG až 70 %, avšak s kontrolou hladiny glukózy v krvi zhoršení, FPG a PPG mají podobný účinek, každý asi 50 %.

Až dosud je výzkum příspěvku BBG a PPG k HbA1c menší a výsledky se liší, mohou se lišit od výzkumných metod a studované populace. V současné době všechny výzkumy používají 6,1 mmol/L (kritéria WHO) nebo 5,6 mmol/L (kritéria ADA) jako normální hladinu FBG (kritéria WHO) pro výpočet hyperglykémie nalačno nebo po jídle, nikoli podle fluktuační křivky krevní glukózy NGT. populaci, takže příspěvek BBG a PPG HbA1c může být podhodnocen nebo nadhodnocen. Peter a Monnier navíc použili metodu MTT, která by způsobila rozdílné výsledky od pacientů s T2DM v reálném světě. Peter, Monnier, Riddle a Kikuchi monitorovali glykémii častým odběrem vzorků krve před nebo po jídle nebo SMBG. Příspěvek postprandiální glukózy k HbA1c je podceňován. Vzhledem k tomu, že systém kontinuálního monitorování glukózy (CGMS) se stále více používá, je považován za lepší metodu pro hodnocení příspěvku BBG a PPG k HbA1c kvůli minimalizaci zkreslení, které je výsledkem metodologie výzkumu[25]. Neexistovala žádná data z pevninské Číny ukazující příspěvek BBG a PBG k HbA1c u pacientů s T2DM léčených OAD pomocí metody CGM. Proto je tato studie zaměřena na zkoumání příspěvku BBG a PBG k HbA1c u čínských pacientů s T2DM léčených OAD pomocí CGMS. Očekává se, že vytvoří důkazy na podporu konceptu individualizované terapie, když pacienti nejsou kontrolováni OAD.

Cíle Primárním cílem je prozkoumat relativní příspěvek BBG a PBG k celkové glykémii u T2DM s OAD. Sekundární je zkoumání absolutního příspěvku BBG a PBG k celkové glykémii u T2DM s léčbou OAD, zkoumání korelace mezi celkovou expozicí glykémii a HbA1c a regresní rovnice HbA1c k BBG a PBG.

Velikost vzorku Podle výzkumu společnosti MONNIER je příspěvek PBG k celodenní hyperglykémii 6,1 mmol/l jako základní hodnota: HbA1c<7,3%, 69,7 % ± 4,18 % (n=58)； HbA1c (7,3-8,4 %)； 51,34±4,18 % (n=58)； HbA1c (8,5-9,2 %)； 44,18 ± 3,58 % (n=58)； HbA1c (9,3-10,2 %)； 40,60±4,78 % (n=58)； HbA1c>10,2%, 30,5%±3,58%(n=58)； Pokud existuje 5 skupin, průměr CSS je 854,94, SD je 33,55,α=0,05. Po vstupu do softwaru SAS 8.01 má každá skupina 22 velikostí a celkem 110 případů s 5 skupinami. Bude tedy zapsáno více než 132 případů (míra vyřazení a stažení je 20 %, případy budou potřebovat 110+110×0,2=132).

Jednosměrná ANOVA

Počet ošetření = 5 CSS střední hodnoty = 854,94 Směrodatná odchylka = 33,55 Alfa = 0,05

N na Power Group

0,800 17 0,850 19 0,900 22 (software SAS 8.01)

Protože se jedná o průzkumný výzkum, odůvodnili jsme vzorek:

Subjekty s T2DM: primárním cílem je relativní příspěvek FBG. Příspěvek bude vypočítán podle jednotlivých subjektů. Velikost vzorku 60 pro každou skupinu vytváří oboustranný 95% interval spolehlivosti pro relativní příspěvek FBG s přesností přibližně ±6,5 %, když je odhadovaná směrodatná odchylka 25 % (viz předchozí studie), takže celkový počet subjektů Pět skupin je 300.

Subjekty s normální glykemií: velikost vzorku 100 subjektů s normální glykemií vytváří oboustranný 95% interval spolehlivosti pro AUC s přesností přibližně ±0,08 d∙mmol∙L-1, když je odhadovaná směrodatná odchylka 0,4d∙mmol∙L-1 (viz předchozí studie).

Počet subjektů na léčebné rameno: N (normální glykemická skupina) = 100; N (T2DM s OAD)=300

Případy s jedním z následujících důvodů by měly být odstraněny

• Špatná diagnóza
• Žádné léky nebo žádné pravidelné léky
• Nepravidelná strava
• Žádný testovací záznam
• Použití jakéhokoli léku, který by mohl narušit metabolismus glukózy a zkreslit výsledek.

Návrh studie Jedná se o jednostředovou, dvouskupinovou, průřezovou studii.

• Jednu skupinu tvoří jedinci s normální glykemií, N=100.
• Jedna skupina se skládá z pacientů s T2DM léčených OAD, N= 300, kteří budou rozděleni do 5 podskupin podle úrovně HbA1c a každá podskupina bude zahrnovat 60 subjektů (HbA1c<6,5 %, 6,5–7,0 %, 7,0–8,0 %, 8,0–9,0 %, >=9,0 %) Pro sběr dat o glykémii bude použito CGMS. Subjekty s normální glykemií nebudou během této studie dostávat žádnou léčbu. Subjekty s T2DM si zachovají svou předchozí léčbu OAD a během této studie nebude přidána žádná další nová léčba.

Relativní a absolutní příspěvek se vypočítá dvěma způsoby:

• Pro výpočet příspěvku s normálním mezním bodem FBG podle WHO 6,1 mmol/l použijte metody Monniera a Riddlea

  • AUC 24h celková vysoká glykémie = plocha nad křivkou FBG 6,1 mmol/l
  • AUCPPG=(plocha nad preprandiální glykémií za 4 hodiny po každém jídle)X3 jídla
  • AUC BBG= AUC 24h celková vysoká glykémie - AUCPPG

• Použití údajů skupiny s normálními glykemickými subjekty jako základ pro výpočet příspěvku (není třeba vybrat normální hraniční bod FBG, proto se vyhněte nadhodnocenému nebo podhodnocenému příspěvku FBG kvůli konfliktu různých hraničních bodů FBG v západních směrnicích a čínských směrnicích s 5,6 mmol/la 6,1 mmol/l)

  • AUC24h NGT celkem = plocha nad křivkou glukózy 0 mmol/l
  • AUC 24h T2DM celkem = plocha nad křivkou glukózy 0 mmol/l
  • Celková vysoká glykémie= AUC 24h celková vysoká glykémie = AUC 24hT2DM celkem -AUC 24h NGT celkem
  • AUC PPG==(plocha nad postprandiální glukózou v období 4 hodin po každém jídle)X3 jídla u pacientů s T2DM
  • AUC BBG= AUC 24h celková vysoká glykémie-AUCPPG

• Výpočet relativního příspěvku glukózy:

  • Relativní příspěvek BBG= AUC BBG/ AUC 24h celková vysoká glykémie X100 %
  • Relativní příspěvek PPG= AUC PPG/ AUC 24h celková vysoká glykémieX100 %

• Výpočet absolutního příspěvku glukózy:

  • Viz Monnier a kol.: Absolutní příspěvek PBG = HbA1c×(AUCPBG/AUCtotal)
  • Viz Peter a kol.: Absolutní příspěvek PBG= [（průměrný HbA1c-T2DM - průměrný HbA1c-NGT）×AUCPBG/AUCcelkem]; Absolutní příspěvek BBG = [（průměrný HbA1c-T2DM - průměrný HbA1c-NGT）×（AUCcelkem-AUCPBG）/ AUCcelkový]

Příspěvek s normálním řezným bodem FBG ADA 5,6 mmol/l je stejný jako výše.

Nežádoucí události zaznamenávat a hlásit

• Definice: jakékoli nežádoucí lékařské příhody, ke kterým došlo během studie, bez ohledu na vztah se zkoumaným produktem
• Získat informace o nežádoucích účincích: pozorováno lékařem, hlášeno subjekty. Kromě toho by se měl lékař při každé návštěvě zeptat na informace o nežádoucích účincích
• Záznam: Čas, závažnost, trvání, léčba a výsledek nežádoucí příhody

• Standard pro stanovení závažnosti nežádoucích účinků:

  • llight: neovlivňuje normální funkci subjektů.
  • střední: do určité míry ovlivňují normální funkci subjektů.
  • těžké: významně ovlivňují normální funkci subjektů. Časová osa
• 9/1/2015----11/1/2015 předchozí příprava，požádat o etické schválení;
• 18. 11. 2015---31. 7. 2017 Prověřujte subjekty v komunitě, dokončete subjekty, které byly způsobilé pro zkoušku, a noste 72hodinový kontinuální systém monitorování glukózy;
• 1. 8. 2017---11.11.2016 Doplňte opomenutí experimentu, uspořádejte data a uzamkněte data
• 1.11.2017---30.1.2018 Statistická analýza, vyvození závěrů, psaní referátu. Vyplňte zprávu o dokončení projektu..